2026年3月，nature reviews clinical oncology发表了一篇由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Yelena Janjigian教授作为通讯作者的综述——Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics。本文撷精华内容整理如下。
关键要点
治疗格局的范式转移：转移性胃癌的治疗方案已历经深刻变革，正向生物标志物导向的策略转化；治疗获益高度集中在经分子分型定义的特定患者亚群中。
一线治疗的标准骨架：氟尿嘧啶类-铂类化疗依然是目前一线治疗的基石。在此基础上，通过有选择性地加入免疫检查点抑制剂和/或靶向药物（由生物标志物指引），使生存获益得到了进一步提升。
耐药挑战与技术革新：由于当前的一线疗法面临极高的原发性和获得性耐药风险，这表明临床迫切需要超越第一代抗体药物，向下一代治疗模式跨越，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体以及细胞疗法。
动态监测与精准诊疗平台：引入循环肿瘤 DNA（ctDNA）和治疗诊断学（Theranostics）等动态、微创平台，有望优化患者筛选，实现疾病的实时监测，并支持更具适应性的个体化治疗策略。
一、 流行病学现状与挑战
胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌构成了重大的全球健康负担，位居全球恶性肿瘤发病率第五位，死亡率则高居第四位。尽管在过去几十年中，由于幽门螺杆菌的根除和饮食卫生改善，远端胃癌的发病率有所下降，但受肥胖和胃食管反流病驱动的近端胃癌及GEJ腺癌发病率却在持续上升。
患者往往在确诊时已处于晚期，伴随厌食、消瘦和吞咽困难等症状。约27%的患者表现为衰弱（Frailty），这显著增加了治疗相关的毒性、手术并发症及死亡率，因此个体化和多学科诊疗（MDT）显得尤为重要。
二、 分子分型的进化：从早期到晚期的跨越
1. TCGA奠定的基础
癌症基因组图谱（TCGA）将胃癌分为四个具有预后和治疗意义的亚型：
EBV阳性（9%）：与免疫反应性相关，预后较好。
微卫星不稳定（MSI; 21%）：同样表现为高免疫原性。
基因组稳定（GS; 20%）：多见于弥漫型组织学，预后最差。
染色体不稳定（CIN; 50%）：最为常见。
2. 晚期转移性疾病的独特属性
值得注意的是，TCGA数据主要基于初治早期胃癌。在转移性背景下，由于克隆演化和治疗压力，分子谱发生了显著变化。临床研究（如CheckMate 649等）显示，晚期患者中MSI（约5%）和EBV（约7%）的患病率显著降低，而GS亚型（约36%）比例升高。此外，FGFR2扩增和MET信号激活等在早期不常见的改变，在晚期患者中表现出更强的致癌驱动作用。
三、核心生物标志物及其检测
目前临床实践推荐针对以下标志物进行常规检测，以指导一线决策：
HER2：流行率 10%~20%，通过 IHC/ISH或NGS检测，指导抗HER2治疗。
Claudin 18.2：流行率30%~40%（IHC 2+/3+ ≥75%），是新兴的重要靶点。
dMMR/MSI：流行率约 5%，是预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的关键指标。
PD-L1：流行率依评分系统而异（CPS ≥1约50%~75%），指导免疫联合化疗的使用。
FGFR2：预期进入临床，FGFR2b 过表达（IHC 2+/3+ ≥10%）流行率约 5%~20%。
四、一线治疗：生物标志物引领的精准阶梯
目前的一线标准治疗依然依赖于氟尿嘧啶类-铂类化疗双药骨架，但通过生物标志物筛选，将免疫治疗和靶向治疗选择性地“分层叠加”。
1. 免疫检查点抑制剂（ICI） 的全面介入
对于HER2阴性的患者，PD-L1表达水平是决定获益的关键：
CheckMate 649：纳武利尤单抗联合化疗确立了PD-L1 CPS ≥5患者的新标准[中位总生存期（OS）14.4个月 vs 11.1个月，HR=0.71]。CPS≥1的患者虽然也有获益，获益幅度明显减少（HR=0.77）。对于CPS <1的患者，未观察到OS获益。
KEYNOTE-859：帕博利珠单抗联合化疗同样较化疗显著改善了OS，且获益随CPS评分升高而增加（全人群：中位OS 12.9个月 vs 11.5个月，HR=0.78；CPS ≥10者中位OS 15.7个月 vs 11.8个月，HR=0.64）。
RATIONALE-305：替雷利珠单抗联合化疗亦改善了OS（总人群中位OS 15.0个月 vs 12.9个月，HR=0.80），在PD-L1 TAP ≥5%（肿瘤面积阳性评分）的患者中表现优异（HR=0.74），并证明了TAP与CPS在临床应用中的高度一致性。
2. HER2阳性胃癌：三联方案的飞跃
在过去十年中，曲妥珠单抗联合化疗是唯一标准。
KEYNOTE-811：在曲妥珠单抗+化疗基础上加入帕博利珠单抗，显著改善了PD-L1 CPS ≥1患者的生存（中位OS 20.1个月 vs 15.7个月），成为新的标准一线方案。
新型双抗与ADC：泽尼达妥单抗（HER2双表位抗体）在HERIZON-GEA-01研究中展现出极具潜力的疗效，无论与化疗联合还是与化免。此外，基于德曲妥珠单抗（DESTINY-Gastric05）和维迪西妥单抗（RC48）的联合方案也正在挑战现有的三联模式。
3. Claudin 18.2（CLDN18.2）：新兴靶点的突破
CLDN18.2是一种在恶性转化过程中暴露的紧密连接分子，在30%~40%的胃癌中呈阳性。
佐妥昔单抗：SPOTLIGHT（联合mFOLFOX6）和GLOW（联合CAPOX）两项III期研究均显示出PFS和OS的显著改善。
临床决策权衡：由于佐妥昔单抗常导致严重的恶心和呕吐（约65%~80%），且客观缓解率（ORR）的提高不大，临床医生在面对同时符合CLDN18.2和PD-L1标准的患者时，是选择佐妥昔单抗还是免疫检查点抑制剂（ICI）需综合评估。III期LUCERNA研究正在评估佐妥昔单抗联合化疗和ICI的疗效。
4. MSI-H/dMMR：免疫治疗的“超级响应者”
此类患者（约5%）对化疗获益有限，但对ICI极度敏感。CheckMate 649中，该亚型患者接受化疗+纳武利尤单抗相较于单用化疗的的OS HR低至0.34。NO LIMIT研究甚至探讨了双免疫（纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗）“去化疗”模式的可行性。
五、 二线及后线：耐药后的破局与ADC的统治
1. 无标志物患者的标准二线
雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAINBOW研究）依然是首选。ARMANI研究提出，对于一线化疗敏感的患者，早期切换至雷莫西尤单抗+紫杉醇维持治疗，可显著提升生存质量并延长生存期。
2. HER2阳性后线：ADC带来的变革
德曲妥珠单抗：作为一种具有高载药量（DAR 8:1）和旁观者杀伤效应的新一代ADC，T-DXd在DESTINY-Gastric01/02中展现了约42%~51%的缓解率。最新的III期DESTINY-Gastric04确认其在二线治疗中优于标准雷莫西尤单抗+紫杉醇方案（OS 14.7个月 vs 11.4个月）。
3. CLDN18.2后线与ADC进展
虽然佐妥昔单抗在后线表现平平，但靶向CLDN18.2的新型ADC（如Sonesitatug Vedotin）在低表达（IHC ≥2+占>20%）群体中也观察到了33%的ORR，目前CLARITY-Gastric 01研究正在进行中。
六、 局部干预与特殊转移部位的管理
1. 寡转移的管理
OMEC项目将寡转移定义为：单个器官受累（≤3个病灶）或单个远端淋巴结站受累。虽然RENAISSANCE研究显示单纯手术并未让所有患者获益，但对于对系统治疗有反应的特定群体，局部干预仍具探讨价值。
2. 腹膜转移：区域化化疗的春天
腹膜转移（发生率约40%）由于存在腹膜-血浆屏障，系统化疗效果往往受限。
DRAGON-01研究：在2025年ASCO GI上发表的数据证明，在静脉化疗（紫杉醇+S-1）基础上增加腹腔内紫杉醇，显著延长了OS（19.4个月 vs 13.9个月）。这为腹膜限制性疾病提供了强有力的循证证据。
七、 未来前沿技术：CAR-T、ctDNA与治疗诊断学
1. 细胞疗法（ACT） 的里程碑
针对CLDN18.2的CAR-T疗法（CT041/Satri-cel）在CT041-ST-01研究中展现了相对于医生选择方案的显著优势（PFS 3.25个月 vs 1.77个月），这是CAR-T在实体瘤领域的重大突破。
2. 治疗诊断学（Theranostics）
利用放射性同位素标记靶向分子（如Zr-Trastuzumab），实现“所见即所治”。89Zr-Trastuzumab PET成像可非侵入性揭示HER2表达的空间异质性，辅助临床决策。
3. 循环肿瘤DNA（ctDNA）
ctDNA在缩短生物标志物筛选时间（从33天降至11天）、微小残留病灶（MRD）监测以及实时追踪耐药突变方面显示出巨大潜力。
八、 全球可及性与公平性考量
创新的代价是高昂的费用和对医疗基础设施的高度依赖。低收入国家患者甚至难以获得基础的5-FU或铂类药物，导致其死亡率/发病率比（0.85）远高于高收入国家（0.46）。此外，HER2靶向ADC每年的费用可能超过15万美元，即便在发达国家，保险覆盖和地理距离也构成了不平等。
九、 总结：专家建议的临床决策框架
本综述建议，在缺乏直接对比证据时，可遵循以下决策优先顺序（重要性由高到低）：
MSI-H/dMMR：优先考虑ICI单药或双免疫方案。
HER2阳性：优先考虑ICI+曲妥珠单抗+化疗三联方案。
CLDN18.2阳性：优先考虑佐妥昔单抗+化疗。
PD-L1 CPS ≥5/10：考虑ICI+化疗。
生物标志物阴性：考虑高强度化疗（如紫杉三联方案）或进入临床试验。
未来的治疗不仅依赖于新分子的开发，更依赖于诊断工具的整合与医疗系统的适应，以确保精准医疗能惠及全球更多患者。
Choo J, Sargsyan A, Khachatryan V, et al. Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. Published online March 10, 2026.
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