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ARROW研究最终分析揭晓，普拉替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC的OS可达50.1个月

03月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见但重要的驱动基因变异，发生率约为1%-2%。对于这类患者，传统的化疗和免疫治疗疗效有限，而高选择性RET抑制剂的出现彻底改变了治疗格局。普拉替尼作为我国首款获批的高选择性RET抑制剂，其I/II期ARROW研究的长期随访数据一直备受业界关注。2026年3月26日，国际顶尖肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO，IF=41.9）在线发表了ARROW研究的最终疗效和安全性分析结果。研究显示，RET融合阳性NSCLC全人群的中位OS达到 44.3个月，其中初治患者的中位OS达到50.1个月，经治患者亦达39.7个月，且安全性可控，为这一罕见靶点的精准治疗带来了新的证据。【肿瘤资讯】特将本文精华内容进行梳理，以飨读者。

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研究设计与入组特征：全球多中心覆盖，纳入初治与经治人群

ARROW研究（NCT03037385）是一项开放标签、I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET变异晚期实体瘤中的安全性与疗效。在RET融合阳性NSCLC队列中，研究纳入了年龄≥18岁、ECOG体能状态评分0-2分（后期修订为0-1分）、经组织学证实的局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者。关键纳入标准包括通过二代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）检测确认的RET融合，以及基线可测量病灶（RECIST v1.1标准）。截至2024年5月20日，共有281例患者纳入疗效分析集，其中116例为初治患者，141例为经铂类化疗患者（图1）。

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图1 ARROW研究的患者分配情况

患者接受普拉替尼400mg口服每日一次治疗，直至疾病进展、出现不可接受毒性或撤回知情同意。主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和安全性；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

主要终点：持久缓解跨越治疗线数，初治患者ORR高达78%

在疗效可评估人群（n=259）中，普拉替尼展现了稳健且持久的抗肿瘤活性，且疗效不受既往治疗史影响（表1）。

表1 ARROW研究疗效分析汇总

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在初治患者中，ORR达到78%（95%CI 69-86），其中完全缓解（CR）率8%，部分缓解（PR）率71%。临床获益率（CBR）为80%，疾病控制率（DCR）达90%。中位DOR为13.4个月（95%CI 9.4-21.7）。

在经铂类化疗患者中，ORR为63%（95%CI 54-71），CR率7%，PR率56%。CBR为75%，DCR高达92%。值得注意的是，这组患者的中位DOR更长，达到31.8个月（95%CI 15.1-40.4），提示普拉替尼在经治患者中同样能产生深度且持久的缓解。

从地域亚组分析看，美国患者的ORR达到78%，欧洲为65%，亚洲为71%。这种差异可能与入组时间、支持治疗标准及监管审批时间不同有关。此外，针对不同RET融合伴侣基因的分析显示，无论患者同时携带KIF5B还是CCDC6融合，普拉替尼均能保持高缓解率，但CCDC6融合患者的中位DOR（47.9个月）显著长于KIF5B融合患者（13.1个月）（图2），这一发现与既往RET抑制剂的观察结果一致，提示携带RET融合伴侣基因突变可能影响长期预后。

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图2 不同RET 融合伴侣基因在 (A) 初治患者和 (B) 既往接受过铂类药物治疗的患者中的 DOR和ORR

次要终点：总生存期突破44个月，颅内活性确认

在长期随访中，普拉替尼展现了令人鼓舞的生存获益。整体人群中位OS达44.3个月（95%CI 30.9-53.1）（图3），中位PFS为13.1个月（95%CI 11.4-16.8）。初治患者中位OS为50.1个月（95%CI 28.3-未达到），中位PFS为12.1个月；经治患者中位OS为39.7个月（95%CI 27.8-53.2），中位PFS为16.4个月。

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图3 OS数据

地域差异在生存数据上更为明显：美国患者的中位OS达62.4个月，中位PFS达25.9个月，均显著优于欧洲（OS 29.6个月，PFS 12.8个月）和亚洲（OS 44.5个月，PFS 12.6个月）患者。

对于伴有脑转移的患者，普拉替尼展现了确切的颅内活性。在15例基线有可测量CNS病灶的患者中，颅内ORR达53%（8/15，95%CI 27-79）；在11例可评估疗效的患者中，颅内ORR高达73%（95%CI 39-94），包括3例完全缓解。CNS疾病控制率为100%，中位颅内缓解持续时间为14.8个月。这一结果证实了普拉替尼对CNS转移灶的有效穿透和控制能力，对于这类预后较差的患者群体具有重要意义。

安全性分析：毒性谱明确且可控，无免疫治疗相关超敏反应

安全性分析基于281例患者，中位治疗持续时间为15.0个月。普拉替尼的安全性特征与既往报告一致，未见新的安全信号。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（21%）、高血压（15%）和中性粒细胞减少（13%）。

共有29例（10%）患者因TRAEs而停用普拉替尼，另有144例（51%）患者进行了剂量减量。贫血和中性粒细胞计数降低是导致剂量减量最常见的不良事件，分别发生于35例（12%）和26例（9%）患者中。共发生3例治疗相关死亡，涉及4起TRAEs（均发生于亚洲地区既往未接受过治疗的患者中），包括肺炎（n=2）、间质性肺病（n=1）和横纹肌溶解症。

特别值得关注的是，在73例既往接受过PD-(L)1免疫检查点抑制剂治疗的患者中，未观察到超敏反应。这与另一种RET抑制剂塞普替尼报告的7%-12%免疫相关超敏反应发生率形成对比，为普拉替尼在免疫治疗经治患者中的应用提供了额外安全保障。

总结与展望：有望确立RET融合阳性NSCLC精准治疗新标准

ARROW研究的最终分析提供了普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC的最长随访数据，具有里程碑式的临床意义。研究证实了普拉替尼在初治和经治患者中均能产生深度、持久且具临床意义的缓解，中位OS超过3年，且具备确切的颅内活性，安全性特征明确且可通过标准支持治疗管理。

该研究的临床价值主要体现在以下几个方面：

卓越的长期生存获益：44.3个月的整体中位OS和50.1个月的初治患者OS，较化疗时代实现了数倍的生存延长，确立了选择性RET抑制剂的长期治疗价值。
确切的CNS活性：73%的颅内缓解率填补了RET融合阳性NSCLC脑转移患者的治疗空白，为这类高危患者提供了有效的系统治疗选择。
良好的安全性特征：虽然血液学毒性较常见，但仅10%的停药率表明毒性整体可控。更重要的是，免疫治疗后无超敏反应的特点为联合治疗或序贯治疗提供了安全保障。
生物标志物指导的精准治疗：研究揭示的RET融合伴侣基因（CCDC6 vs KIF5B）的预后差异也为未来个体化治疗策略提供了线索。

当然，研究也存在局限性，包括单臂设计缺乏与化疗或免疫治疗的头对头比较，以及不同地域间疗效差异的潜在因素尚未完全阐明。此外，对于RET抑制剂的耐药机制及后续治疗策略，仍需更多研究探索。

综上所述，ARROW研究的最终结果为普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中的应用提供了坚实的长期疗效和安全性证据。随着生物标志物检测的普及，早期识别RET融合并采用普拉替尼精准治疗，将成为改善这类罕见驱动基因阳性患者预后的关键策略。

参考文献

Benjamin Besse et al. Final Efficacy and Safety Data From the Phase I/II ARROW Study of Pralsetinib in Patients With Advanced RET Fusion–Positive Non–Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 0, JCO-25-01489. DOI:10.1200/JCO-25-01489

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

03月31日

吴永辉

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