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靶向降解新策略：BRAF V600突变降解剂CFT1946克服抑制剂耐药及脑转移的研究进展

03月26日

来源：肿瘤资讯

MAPK通路的异常激活是多种人类癌症的核心驱动因素。其中，BRAF V600突变在黑色素瘤（约36%）和结直肠癌（约12%）中较为常见。尽管传统BRAF抑制剂（BRAFi，如达拉非尼、恩考非尼）在临床上取得了显著疗效，但其局限性也日益凸显，首先是RAF二聚体驱动导致的获得性或适应性耐药；其次，抑制剂对野生型（WT）RAF的“悖论激活（Paradoxical Activation）”引发的临床毒性；再者，常规药物在血脑屏障（BBB）后的渗透性不足，难以应对中枢神经系统（CNS）转移。

2026年1月，一项发表于Cancer Research上的研究详细披露了一种可口服、可穿过血脑屏障的BRAF V600突变降解剂CFT1946的临床前数据。该研究通过靶向蛋白质降解（TPD）策略，展示了该药物的强效抗肿瘤活性，并为克服耐药和CNS转移提供了新的思路。

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CFT1946的设计逻辑：“降解”而非“抑制”

传统的ATP竞争性BRAF抑制剂虽然能有效抑制单体BRAF V600E，但在高水平RAS-GTP或反馈信号存在时，会诱导BRAF与CRAF形成二聚体。抑制剂结合其中一个单体，往往会变构激活另一个未结合的单体，导致MAPK通路的“悖论激活”。此外，BRAF突变体作为支架蛋白（Protein Scaffolding），其物理存在即可介导耐药信号的传递。

CFT1946作为一种口服、可入脑的高选择性双功能分子，由三个部分组成：

· BRAF结合部分：整合了一个具有“悖论破除（Paradox-breaking）”特性的 warhead，能同时结合单体及二聚体状态的BRAF。
· CRBN E3连接酶结合部分：利用非手性二氢尿嘧啶（achiral dihydrouracil）结构高效募集CRBN E3连接酶。
· 刚性连接子：连接两者，形成稳定三元复合物。

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图1 CFT1946的分子结构

通过将BRAF V600突变蛋白招募至E3连接酶，CFT1946诱导其泛素化并经由蛋白酶体降解，不仅消除激酶活性，更清除了其支架功能，从而阻断了二聚体介导的耐药机制。

研究显示，CFT1946对BRAF V600E、BRAF WT及CRAF具有相似的生化结合力（Ki≤0.2 nM），但在细胞层面能够高度选择性地降解突变蛋白。在A375细胞（BRAF V600E纯合）中，最大降解率达82%，DC 50为7.5 nM，pERK IC 50为3.2 nM，而对野生型BRAF和CRAF基本无降解作用。

克服耐药：针对多种临床耐药机制的挑战

临床上，黑色素瘤对BRAFi/MEKi产生耐药的机制复杂，包括NRAS突变、BRAF剪接变异体、基因扩增及激酶结构域重复。CFT1946在这些模型中展现了稳健的疗效。

NRAS突变驱动的耐药：在A375-NRAS Q61K异种移植物模型中，由于RAS激活促进了RAF二聚化，传统BRAFi疗效甚微。而CFT1946仍能有效抑制pERK信号并抑制细胞增殖（pERK IC 80为50.5 nM）。使用失去CRBN结合能力的“非降解型”对照化合物CFT1946-NMe时疗效显著减弱，表明蛋白降解是克服此类耐药的关键。

BRAF剪接变异体与扩增：在表达BRAF V600E p61剪接变异体或BRAF V600K突变体基因扩增的患者来源异种移植物（PDX）模型中，CFT1946单药（10或30 mg/kg BID）均能实现肿瘤持续退缩，而BRAFi联合MEK抑制剂（trametinib）方案在这些模型中基本无效。

结直肠癌（CRC）的反馈激活：BRAF突变CRC由于存在EGFR介导的反馈，对传统BRAFi反应率极低。研究发现，CFT1946在HT-29细胞中能持久抑制pERK水平（24小时IC 50为6.5 nM，4小时 IC 50为6.1 nM）。在体内（HT-29 PDX）模型中，CFT1946单药在10或30 mg/kg BID剂量下均表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，远优于恩考非尼单药的肿瘤生长抑制率（TGI，约39%），与恩考非尼联合西妥昔单抗的抑制效果相当。

体内研究：肿瘤控制与 CNS 活性

脑转移是黑色素瘤预后不良的关键因素。传统抑制剂进入CNS的效率往往被外排泵所限制。

CFT1946在设计之初即优化了血脑屏障（BBB）的渗透性。在小鼠模型中，其脑/血浆游离药物浓度比值（Kp，uu）达到0.34，与已被证实具有CNS活性的药物奥希替尼相当。在颅内黑色素瘤（A375-Luc）模型中，CFT1946（30 mg/kg BID）将中位生存期从对照组的19.5天延长至107.5天，显著优于恩考非尼（35 mg/kg QD）的43.5天。生物发光影像进一步证实，CFT1946能有效延缓颅内肿瘤进展，显示出在CNS转移患者中的转化潜力。

临床视角：降解剂的优势与未来方向

CFT1946的设计与临床前研究展现了其在BRAF V600突变肿瘤中的多重优势。

· 降解机制：直接清除BRAF V600突变蛋白，阻断其作为二聚体“骨架”的功能，从而克服RAF二聚体驱动的耐药。
· 悖论破除：在BRAF WT细胞中不诱导MAPK异常激活，降低正常组织毒性风险。
· 脑穿透性：为黑色素瘤脑转移患者提供潜在治疗选择。
· 单药活性：在多种耐药模型中优于现有联合治疗方案，有望简化临床用药策略。

值得注意的是，CFT1946在细胞中对BRAF V600突变蛋白的选择性降解，并非源于其对突变型激酶结合能力的差异，而更可能与细胞环境下三元复合物（BRAF V600突变蛋白-CFT1946-CRBN E3连接酶）形成效率、底物识别及泛素化过程的特异性相关。这一机制的深入理解将为后续同类药物的优化提供重要参考。

结语

CFT1946不仅是一个具备强效抗肿瘤活性的药物，更代表了BRAF突变治疗范式的一种演变（从“抑制激酶活性”转向“消除突变蛋白”）。这一策略在应对二聚体耐药、降低旁路激活毒性、提升脑部渗透性方面展现了显著优势。

该研究不仅提供了一个极具临床潜力的候选药物信息，更揭示了通过精准设计小分子在分子水平上操纵蛋白质命运，从而解决临床耐药难题的可行路径。目前针对BRAF V600突变实体瘤的临床研究（NCT05668585）正在进行中，其结果同样值得期待。

参考文献

Kreger BT, Liang Y, Reilly NM, et al. CFT1946 Is an Orally Available Brain-Penetrant BRAFV600-Mutant Degrader That Overcomes BRAF Inhibitor Resistance. Cancer Res. 2026;86(2):438-452. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-1301.

责任编辑：ZJN
排版编辑：HYC