在微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域，如何打破后线治疗的生存瓶颈一直是临床医生面临的巨大挑战。2025年12月，肿瘤学顶级期刊Annals of Oncology杂志发表了一项随机、开放标签的II期临床试验（CAVE-2 GOIM研究）。该研究旨在评估Avelumab联合西妥昔单抗对比西妥昔单抗单药“再挑战（Rechallenge）”治疗RAS/BRAF野生型、MSS mCRC患者的疗效。
尽管最终数据未能证实免疫联合方案在总体人群中带来显著的生存获益，但该研究通过基于血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）全面基因组分析（CGP）的“阴性超选（Negative Hyper-selection）”策略，在西妥昔单抗单药组中实现了优秀的生存数据。这一发现不仅细化了mCRC后线治疗的分子筛选策略，更为临床实施抗EGFR药物再挑战策略提供了循证依据。
为何要在mCRC中探索“靶向+免疫”再挑战？
近年来，随着系统性治疗（包括分子靶向药物、改进的手术技术以及局部消融治疗）的进展，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已经进入全生命周期管理（Continuum of care）。然而，对于经历过多线治疗的RAS/BRAF野生型（WT）患者，后线治疗选择依然匮乏，往往只能获得7~10个月的中位总生存期（OS）。
抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）联合双药化疗是RAS/BRAF WT mCRC 一线治疗的基石。前期研究表明，对于曾从抗EGFR治疗中获益但随后耐药的患者，如果在经历了一段“抗EGFR药物空窗期”后，血浆ctDNA重新恢复为RAS/BRAF WT，“再挑战（Rechallenge）”抗EGFR药物可获得显著的临床获益。
此外，临床前证据提示，西妥昔单抗和抗PD-L1抗体（Avelumab）均能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）激活自然杀伤细胞，具有潜在的协同作用。此前的单臂CAVE GOIM研究也观察到了该组合的良好信号（提示联合治疗活性）。在此背景下，CAVE-2 GOIM 随机对照试验应运而生。
研究设计：直击靶心，ctDNA精准把关
CAVE-2 GOIM研究是一项多中心、开放标签、随机II期试验。
·入组人群： 既往一线接受过抗EGFR治疗并达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），进展后至少接受过一线无抗EGFR药物治疗，且抗EGFR药物空窗期≥4个月的mCRC患者。基线采用FoundationOne Liquid CDx (F1L) 进行血浆ctDNA全面基因组分析（CGP），确认为RAS/BRAF野生型的患者共156例。
· 随机分组（2:1）：
o 试验组（A组，104例）：西妥昔单抗+ Avelumab（每两周800mg）。
o 对照组（B组，52例）： 西妥昔单抗单药治疗。
主要终点为OS。次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、安全性。
核心结果：联合方案未达预期，但ctDNA超选择价值凸显
1. 总体疗效：免疫联合未达预期
中位随访20.4个月，结果显示，在未经进一步细分的RAS/BRAF WT人群中，增加Avelumab并未带来显著的生存改善：
· ORR：A组（联合治疗）为12%，B组（单药）为8%（P=0.581）。
· 中位PFS：A组为5.3个月 vs B组4.3个月 (HR 0.78, 95% CI 0.55~1.10，P=0.158)。
· 中位OS：A组为14.8个月 vs B组12.9个月 (HR 1.00, 95% CI 0.65~1.52，P=0.983)。
在西妥昔单抗基础上增加Avelumab，并未显著改善ORR、PFS或OS。
2. 亮点：“阴性超选”优化再挑战策略
该研究最大的亮点在于一项预设的探索性分析——分子超选（Molecular Hyperselection）。
传统的筛选仅看RAS/BRAF是否突变，而CAVE-2研究将视野扩大到了整个EGFR通路。研究将同时缺乏以下基因致病变异（PVs）的肿瘤定义为“阴性超选（Negative Hyperselected）”，包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR胞外域、PIK3CA 外显子20、MAP2K1、AKT1、MET、PTEN、ERBB2。
在该研究人群（156例）中，124例患者为“阴性超选”。与携带至少一种上述通路耐药突变（"阳性超选"）的患者相比，他们从抗EGFR再挑战中获得了显著的生存优势。
·“阴性超选”组与“阳性超选”组的中位PFS分别为5.35个月vs 3.65个月（HR 0.62，95% CI 0.42~0.92，P=0.017），中位OS分别为15.0个月vs 11.1个月（HR 0.61，95% CI 0.39~0.97，P=0.037）
无论是单药组还是联合组，“阴性超选”患者的PFS和OS均显著优于阳性超选患者。这表明，仅依靠传统的RAS/BRAF检测仍不足。通过CGP排除其他旁路或通路内耐药变异，能更精准地筛选出从抗EGFR再挑战中真正获益的人群（“阴性超选”人群）。
3. 亚组分析：TMB与肝转移的影响
1. 肿瘤突变负荷（TMB）：在MSS mCRC患者中，高TMB的存在是不良预后因素。高TMB患者在两组中的疗效均较差。
2. 肝转移状态：在无肝转移的亚组中，西妥昔单抗+Avelumab组观察到了潜在的获益信号（ORR达11%，单药组为0%），这一现象与之前的多项MSS免疫治疗探索（如AtezoTRIBE等）结果不谋而合。
讨论与启示
1. ctDNA是抗EGFR“再挑战”的必经之路
CAVE-2 GOIM试验以确凿的数据证明，盲目的“再挑战”不可取。在决定使用西妥昔单抗进行后线治疗前，进行液体活检，动态监测抗EGFR耐药克隆的衰退，是实施再挑战策略的前提。
2. 重新定义“野生型”：从RAS/BRAF到“阴性超选”
单纯的RAS/BRAF野生型已经不足以指导当前的精准靶向治疗。未来的临床实践应向“阴性超选”靠拢，当EGFR下游和旁路途径（如PIK3CA，MET，HER2，MAP2K1等）均无致病突变时，患者才可能存在对EGFR信号的强依赖，单药靶向才能发挥最大效能。
3. “做加法”不如“精准筛选”
该研究未能证实PD-L1抑制剂在抗EGFR基础上的附加价值，这提醒我们在MSS CRC的治疗中，单纯的“靶向+免疫”依然难以跨越免疫微环境的冷漠。与其尝试昂贵且增加毒性的联合方案，不如利用高深度测序把真正适合单药的患者“挑”出来。
4. 期待未来，三线治疗的潜在优选？
鉴于“阴性超选”下西妥昔单抗单药取得的15个月OS的亮眼数据，这一策略极具潜力冲击mCRC的标准三线治疗。目前，相关的ROMANCE随机II期试验（在超选患者中对比西妥昔单抗+伊立替康 vs TAS-102+贝伐珠单抗）正在进行中，有望进一步提供坚实的循证依据。
Ciardiello D, Martini G, Boscolo Bielo L, et al. Cetuximab rechallenge in molecularly selected metastatic colorectal cancer: the randomized CAVE-2 GOIM trial. Ann Oncol. Published online December 22, 2025. doi:10.1016/j.annonc.2025.12.014.
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