首页 > 文章详情

Front Immunol：ADC在晚期非小细胞肺癌治疗中的临床应用与前沿展望

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，被称为“魔法子弹”的抗体偶联药物（ADC）已经逐渐成为肺癌精准治疗中不可忽视的新力量。通过单克隆抗体将强效的细胞毒性载荷精准递送至癌细胞，从而保护正常组织，使ADC兼具了靶向性和有效性，为患者带来了高效低毒新希望。近期，一篇发表于Front Immunol的综述盘点了ADC在肺癌领域的进展^[1]，以帮助更多临床医生深入理解ADC的作用机制、疗效与安全管理，从而促进ADC在肺癌领域的临床规范应用与未来探索。以下为其中非小细胞肺癌（NSCLC）部分内容整理。

ADC的关键组分与作用机制

ADC的结构由单克隆抗体、连接子和具有细胞毒性的有效载荷三部分组成，单克隆抗体与肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原结合，通过连接子偶联的有效载荷随后在肿瘤细胞内释放，导致癌细胞凋亡。在肺癌中，目前已经识别出多个适合开发ADC的抗原靶点。其中，在NSCLC领域，已成为靶点并进入临床研究的靶点包括：滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）、人表皮生长因子受体2（HER-2）、人表皮生长因子受体3（HER-3）、MET原癌基因受体酪氨酸激酶（MET）、Nectin-4、组织因子、表皮生长因子受体（EGFR）以及癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）。

ADC的构成三部分影响了其疗效与安全性。理想的ADC抗体应具备对靶抗原的高结合亲和力、低免疫原性、在体循环中的高稳定性、快速内化能力以及低分子量；理想的连接子应具备若干特性，其中最重要的是能够防止抗体在体循环中聚集，并防止细胞毒性载荷的过早释放；有效载荷必须具备强效、可溶性、在体循环中稳定、低免疫原性以及小分子量等特性。ADC的另一个重要特征是药物抗体比（DAR），即每个抗体上平均连接的细胞毒性分子数量，当前ADC的DAR范围在2到8之间。DAR对ADC的疗效和毒性特征起着重要作用。DAR越高，ADC的效力越强，但代价是毒性更大。

NSCLC中的ADC

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向HER2的ADC。在其关键临床研究DESTINY-Lung02中，对于既往接受过治疗（铂类）HER2突变NSCLC患者，每3周一次5.4 mg/kg的T-DXd确认的客观缓解率（ORR）达到49.0%。目前，T-DXd已经获得FDA批准，用于治疗存在HER2激活突变、且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。此外，中国自主研发的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）同样基于其在HORIZON-Lung研究中的表现，获批适用于既往经治的HER2突变NSCLC患者。

除HER2外，靶向HER3、TROP-2、MET、CEACAM5等靶点的ADC也已经在临床研究中开展了深度探索，部分ADC已经在海外获批上市。

ADC的毒性

ADC治疗相关的毒性可以是靶向性或脱靶性的，并受以下因素影响：肿瘤相关抗原及其表达、细胞毒性载荷及其药代动力学、连接子裂解、偶联化学、DAR以及若干患者相关因素（年龄和器官功能、合并症、身体成分、种族等）。

ADC治疗期间最常见的不良事件类型与有效载荷的选择相关，常见不良反应包括恶心、呕吐、脱发、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。近期一项关注ADC在肺癌中安全性的系统综述和荟萃分析纳入了28项研究总计3127名患者，其中任意级别治疗相关不良反应（TRAE）的合并发生率为91.4%，而≥3级TRAE的合并发生率为41.7%。

讨论

随着T-DXd获批上市，ADC在NSCLC中临床探索正在逐渐加快，靶向TROP-2、c-MET的ADC在海外的获批上市，进一步确立了ADC在NSCLC治疗中的重要地位，也更加提示了精确识别生物标志物的重要临床意义。然而，并非所有靶点的ADC探索都取得了成功，也有一些ADC对比多西他赛未能改善生存期，这凸显了在ADC开发中靶点选择的重要性。

ADC治疗需要仔细的基线评估和密切监测，包括定期评估血液学参数、胃肠道毒性以及早期呼吸道症状。及时识别和处理毒性，必要时进行剂量中断、减量或永久停药，对于降低发病风险至关重要。

未来，ADC的发展将聚焦于提高疗效和克服耐药性，包括开发能够靶向多种肿瘤抗原的双特异性ADC，以及旨在增强肿瘤细胞杀伤同时限制全身毒性的双载荷或先进偶联技术。另一个关键的不确定性领域是耐药性。迄今为止，已识别出三种主要的ADC耐药机制，包括靶抗原丢失（例如HER2阳性乳腺癌长期暴露于T-DM1后）、ADC加工过程改变和载荷耐药。除了抗原表达水平异常外，靶抗原与其他细胞表面受体的异源二聚化也可能导致ADC耐药。值得注意的是，载荷外排受损可能导致使用相似载荷的ADC之间产生交叉耐药。理解这些过程对于指导ADC的序贯使用和设计合理的联合治疗方案至关重要。

最后，ADC未来在肺癌中的进一步成功将依赖于更精准的生物标志物筛选策略。传统的免疫组化检测中，抗原表达的最佳临界值仍存在争议。多组学分析、空间转录组学和循环肿瘤DNA分析或许会提供更精准的预测工具。

总之，ADC已成为胸部肿瘤学中最有前景的新药类别之一。它们未来在临床实践中是否可扮演更重要的角色，将取决于能否进一步优化安全性、精细筛选患者以及探索耐药机制。下一代ADC将有潜力改变肺癌的治疗格局。

参考文献

[1]Guo H, Xu Z, Li K, Guo C, Lin F, Pu Q, Wang G. Clinical applications of antibody-drug conjugates in advanced non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2026 Feb 18;17:1787148.

审批编号：CN-20260327-00002

责任编辑：Yuno
排版编辑：Yu