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张力＆杨云鹏教授团队：BL-B01D1治疗除经典EGFR 突变之外可靶向基因组改变的NSCLC

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。NSCLC具有复杂的基因组特征，为开发针对特定患者群体的靶向治疗提供了基础。在靶向基因组改变中，EGFR突变的发生率为15%-50%（因种族而异），KRAS突变约占30%，ALK重排约占3%-7%。其他可靶向改变包括ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET及HER2，总共占比15%-20%。靶向治疗显著改善了携带可靶向基因组改变患者的预后，但耐药性不可避免，导致后续治疗选择受限。此外，针对某些驱动基因改变，仍无有效靶向治疗可用，这一现状凸显了临床对创新治疗策略的迫切需求。BL-B01D1（iza-bren）是一款首创（First-in-class）双特异性抗体偶联药物（ADC），可同时靶向EGFR和HER3，有望成为缺乏靶向治疗患者带来新选择。中山大学肿瘤防治中心张力＆杨云鹏教授团队近日在JCO发表的研究提示，BL-B01D1 在除经典EGFR突变之外可靶向基因组改变NSCLC 患者中表现出初步优异的抗肿瘤活性。

研究背景

BL-B01D1由抗EGFR人源IgG1抗体与两个抗HER3单链抗体片段融合而成，通过可裂解连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂Ed-04偶联，药物抗体比（DAR）为8。iza-bren有望发挥双重靶向作用，阻断ERBB家族的关键致癌信号通路。对于由其他癌基因（如KRAS、BRAF）驱动的肿瘤，据推测其生存与增殖仍部分依赖于EGFR/ERBB信号通路。因此，该药物可能有效克服由肿瘤抗原异质性引起的耐药性。在既往报道的首个人体I期临床试验中，iza-bren在既往接受过大量治疗实体瘤患者中展现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。本研究旨在评估BL-B01D1用于除经典EGFR突变以外其他可靶向基因突变NSCLC患者的安全性和抗肿瘤活性。

研究方法

BL-B01D1-101是一项首次人体试验、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的 Ia/Ib 期研究，旨在评估BL-B01D1单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的疗效。主要纳入标准包括：年龄18岁及以上；经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC（鳞状或非鳞状）；除常见EGFR 19del或L858R突变之外预先设定的可靶向基因改变，包括EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变或非经典EGFR突变（如G719X、S768I、L861Q）、HER2突变、KRAS、BRAF V600E或非V600E突变、MET 14号外显子跳跃突变或ALK/ROS1/RET融合基因；根据RECIST 1.1版标准有可测量病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；器官功能良好。主要终点为安全性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。探索性终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

主要结果

2023年8月25日至2025年3月28日期间，中国5个中心共纳入83例患者，并至少接受过一次BL-B01D1治疗。截至数据截止时，仍有39例患者在接受治疗。44例（53.0%）患者因疾病进展（35例[42.2%]）、不良事件（3例[3.6%]；其中2例为治疗相关不良事件）、患者退出（4例[4.8%]）及其他原因（2例[2.4%]）而停止治疗。

基线特征

中位年龄为57.0岁，34例（41%）患者为女性，7例（8.4%）有脑转移。67.5%的患者接受过一线治疗，32.5%的患者接受过两线或两线以上治疗。50.6%的患者既往接受过抗PD-1/抗PD-L1单抗治疗。在7例EGFR exon20ins突变患者中，6例（85.7%）接受过一线铂类化疗。HER2突变患者均接受过化疗，其中一部分接受过HER2靶向药物治疗（2例接受HER2-ADC治疗，3例接受HER2-TKI治疗）。2例KRAS G12C突变患者接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

安全性分析

所有83例患者均纳入安全性评估。药物暴露的中位持续时间为4.1个月。所有患者均出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE；由研究者评估），其中66例（79.5%）出现≥3级不良事件。TRAE导致46例（55.4%）患者剂量减少，44例（53.0%）患者给药延迟。导致剂量减少的最常见TRAE为血小板减少症（n = 24，28.9%）、中性粒细胞减少症（n = 20，24.1%）和白细胞减少症（n = 13，15.7%）。两例患者因TRAE而停止接受 iza-bren 治疗。

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安全性分析结果

疗效

纳入疗效分析78例患者的中位OS随访时间为7.3个月，中位治疗持续时间为4.1个月。ORR为46.2%（n = 36），其中包括31例确认的部分缓解（cPR）和5例待确认的部分缓解。在各种突变类型中均观察到肿瘤缓解。疾病控制率（DCR）为85.9%（n = 67）。BL-B01D1疗效持久，中位随访时间6.9 个月时，中位缓解持续时间尚未达到。中位随访时间8.2 个月时，中位PFS为 7.0 个月。总生存期数据尚不成熟。

疗效结果

预设亚组分析

在EGFR exon20ins突变或非经典EGFR突变NSCLC患者中，ORR 为 69.2%（n = 9），中位PFS为10.5 个月。在EGFR exon20ins突变患者中，85.7% 患者达到临床部分缓解 (cPR)。在HER2突变队列中，ORR 为 52.9% (n = 9)，中位 PFS 为 7.5 个月。在KRAS/BRAF/MET突变患者中，ORR为 40.0%（n=10），中位PFS 为7.0个月。ALK/ROS1/RET融合基因患者的ORR为 34.8%（n = 8），中位PFS为 3.8 个月。

结论

BL-B01D1在经治除经典EGFR突变之外可靶向基因组改变NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在EGFR exon20ins突变/非经典EGFR突变和HER2突变NSCLC中疗效优异。

参考文献

Zhou H, Zhao H, Hou X, Wang Y, He Z, Li Y, Ma Y, Zhao Y, Huang Y, Chen L, Xiao S, Zhu H, Zhu Y, Fang W, Zhang L, Yang Y. Izalontamab Brengitecan in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations Outside of Classical EGFR Mutations: A Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2026 Mar 4;44(10):JCO2501929. doi: 10.1200/JCO-25-01929. Epub ahead of print. PMID: 41779981; PMCID: PMC13011950.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

BL-B01D1 在除经典EGFR突变之外可靶向基因组改变NSCLC 患者中表现出初步优异的抗肿瘤活性。