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最新研究揭示小细胞肺癌对Tarlatamab联合抗PD-1治疗获得性耐药的病理与免疫学机制

03月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期小细胞肺癌（SCLC）的治疗中，靶向DLL3/CD3的双特异性抗体Tarlatamab在近几年展现出了重大的临床突破。然而，随着治疗的推进，其获得性耐药问题日益凸显。

近日，发表于Journal of Thoracic Oncology的一项基于1b期临床试验的最新研究简报揭示了SCLC患者对Tarlatamab联合抗PD-1疗法产生耐药的核心机制。研究表明，肿瘤靶抗原DLL3的表达下调、向非小细胞形态的表型转化，以及肿瘤微环境（TME）免疫抑制重塑，共同驱动了该联合疗法的耐药发生。这一发现为优化SCLC的下一代免疫联合治疗策略提供了重要的理论依据。

研究背景与挑战

小细胞肺癌作为一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，长期以来临床治疗手段有限，患者预后极差。Tarlatamab作为首个获批用于经治SCLC的双特异性T细胞接合器（BiTE），通过桥接T细胞（CD3）与肿瘤细胞表面的Delta样配体3（DLL3），在临床上取得了确切的疗效，并成为新的标准治疗方案。

为了进一步扩大免疫治疗的生存获益，临床上开始探索Tarlatamab与PD-1抑制剂的联合应用。然而，部分患者在初始获益后不可避免地出现了疾病进展。阐明这种获得性耐药背后的生物学机制，已成为当前SCLC转化医学领域的迫切需求。

研究设计与方法

本研究针对一项1b期临床试验（jRCT登记号：2051240045）中的两例广泛期SCLC患者进行了深度剖析。两名患者均接受了Tarlatamab联合抗PD-1抗体的治疗。
研究团队收集了患者在治疗前（基线期）以及确诊疾病进展（PD）时的配对肿瘤活检样本。为了精准解析肿瘤细胞及其微环境的空间与表达变化，研究人员采用了高分辨率的多重免疫组织化学（mIHC）技术进行对比分析。

核心研究发现

研究通过对耐药后配对样本的病理学与免疫学检测，得出了三个维度的关键发现：

肿瘤表型转化

病理分析显示，耐药后的肿瘤细胞呈现出明显的形态学改变，表现为细胞质显著增多，且标志着神经内分泌特征的突触素表达水平大幅下调。这种向非小细胞肺癌（NSCLC）形态演变的表型转化，是耐药发生的重要病理学基础。

靶抗原丢失

mIHC检测证实，在疾病进展阶段，肿瘤细胞表面的核心靶点DLL3表达量呈现显著低表达。靶抗原的下调直接削弱了Tarlatamab介导的T细胞识别与杀伤功能。

微环境的免疫抑制性重塑

与基线期相比，耐药时的肿瘤微环境中发生了深刻的免疫细胞耗竭与演替。一方面，CD8+ T细胞呈现严重的耗竭状态，高表达PD-1、TIGIT及LAG3等多个共抑制受体；另一方面，高度免疫抑制性细胞的丰度显著增加，包括CTLA-4+ 调节性T细胞（Tregs）以及CD206+ M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

临床启示与未来展望

该研究证实，Tarlatamab联合抗PD-1治疗的失效是靶点丢失、表型改变与免疫微环境恶化多重打击的结果。特别是多种免疫检查点（如TIGIT、LAG3、CTLA-4）的上调以及M2型巨噬细胞的富集，提示单纯的PD-1阻断不足以逆转长期的T细胞耗竭。

研究团队指出，针对此种耐药机制，未来的临床试验设计应考虑多维度的联合策略：例如在现有的Tarlatamab基础之上，探索联合其他新型免疫检查点抑制剂（如TIGIT或LAG3抑制剂），或引入靶向髓系细胞的药物，以期重塑免疫微环境，克服获得性耐药，从而进一步延长晚期SCLC患者的生存期。

该简报为神经内分泌肿瘤的双抗耐药研究提供了极具价值的真实世界病理学证据。

参考文献

Fukuda A, Fukami T, Nomura K ... Brief Report: Low Delta-like Ligand 3 expression and T Cell Exhaustion Drive Resistance to Tarlatamab combined with anti-PD-1 in Small-Cell Lung Cancer
Journal of Thoracic Oncology, 2026; 0

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱