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MOUNTAINEER研究最终分析：图卡替尼联合曲妥珠单抗用于化疗难治的HER2阳性、RAS野生型转移性结直肠癌

03月26日

来源：肿瘤资讯

在转移性结直肠癌（mCRC）中，HER2扩增/过表达虽仅占转移性结直肠癌（mCRC）患者的3%~5%，但在RAS野生型人群中，这一比例可达到4%~7%。长期以来，这类患者在经过多线化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）失败后，面临着极大生存获益的瓶颈。

近年来，以双靶向HER2方案为代表的去化疗策略开始崭露头角。MOUNTAINEER试验正是在这一背景下开展的一项全球多中心、开放标签的II期研究，旨在评估图卡替尼（Tucatinib，一种高选择性HER2抑制剂）联合曲妥珠单抗，在化疗难治性、HER2阳性、RAS野生型mCRC患者中的疗效和安全性。

基于上述研究结果，2023年1月，图卡替尼+曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性、RAS野生型mCRC获美国FDA加速批准。2026年1月，该研究于Nature Communications上发布了中位随访长达32.4个月的最终分析结果。

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临床背景与生物学合理性：为何选择双靶方案？

HER2在结直肠癌中的致癌作用主要通过其与HER3或其他受体家族成员形成异源二聚体，进而持续激活下游的MAPK和PI3K/Akt信号通路来实现，这与乳腺癌中HER2同源二聚体驱动的机制略有不同。在mCRC中，单药靶向HER2的疗效往往受限于反馈抑制引发的旁路激活。因此，同时从胞外域（曲妥珠单抗）和胞内激酶结构域（图卡替尼）进行阻断，被认为是克服这种耐药性的关键。

图卡替尼是一种口服的、具有高度选择性的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与拉帕替尼（Lapatinib）等早期TKI相比，图卡替尼能够更有效地避免因抑制EGFR而产生的严重皮肤毒性和胃肠道反应，从而显著提升了患者对长期药物联用的耐受性。

研究设计：多队列探索与长期获益评价

MOUNTAINEER试验（NCT03043313）是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，共纳入117例经治HER2阳性、RAS野生型mCRC患者。最终分析重点关注接受图卡替尼+曲妥珠单抗联合治疗的84例患者（队列A+B）。

队列设计：

·A/B组(主要疗效人群，n=84)：图卡替尼 (300mg BID) + 曲妥珠单抗联合治疗
·C组 (n=30)：初始图卡替尼单药治疗，进展后允许交叉至联合治疗

主要终点为经盲态独立中央审查（BICR）确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中位随访达32.4个月（较初步分析延长了16.1个月）。

疗效数据：应答持久，生存获益亮眼

最终分析显示，图卡替尼联合方案在后线治疗中的表现极其稳健，且展现出良好的缓解持久性。

1. cORR：BICR确认的cORR为39.3%（95% CI 28.8%~50.5%），完全缓解（CR）率为8.3%，部分缓解（PR）率为33.3%（图1 a）。
2. DOR：中位DOR高达15.2个月（95% CI 8.9~20.5) （图1 b），是该研究的最大亮点，展现出该方案持久的疾病控制效果。
3. PFS & OS：中位PFS为8.1个月。中位OS达到23.9个月（95% CI 18.7~28.3）。

对比同类HER2靶向方案，如德曲妥珠单单抗（DS-8201，T-DXd）在DESTINY-CRC02研究中的中位DOR为5.5个月。MOUNTAINEER研究展现出的15.2个月DOR提示，该双靶方案（TKI+单抗）可能在维持缓解深度和时间上具有独特优势，且口服TKI配合三周一次的输注，极大地便利了患者。

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图1 图卡替尼联合曲妥珠单抗在局部评估为HER2阳性mCRC患者中的肿瘤缓解结果

生物标志物探索：检测方式的一致性与指导价值

随着NGS技术的普及，临床上常面临IHC/FISH与液体活检（ctDNA）结果不一致的困扰。MOUNTAINEER研究对此进行了详尽的探索性分析。结果显示，IHC/FISH、组织NGS和ctDNA NGS等检测方式均可有效筛选可能获益的患者。

· 检测方法比较：组织NGS与IHC/FISH的一致性最高（93.8%），而血液NGS（ctDNA）与IHC/FISH的一致性为83.9%。
· 检测方法对疗效的影响：研究发现，无论通过何种中央检测方法（IHC/FISH、组织NGS或血液NGS）确定的HER2阳性患者，均能从联合治疗中获益。
· HER2扩增水平的影响：进一步分析显示，ERBB2拷贝数更高（>9.45）或ERBB2:CEN17比值更高（>5）的患者，其cORR更高（分别为45.6%和48.0%）。

虽然低扩增组仍可见响应者，但整体疗效呈梯度趋势，提示扩增水平或可作为未来个体化治疗强度调整的参考指标。

讨论与思考：如何破解“耐药”难题？

该研究还通过ctDNA动态监测揭示了潜在的耐药机制。

1. 获得性耐药通路：研究发现，治疗进展后的患者出现了KRAS/NRAS、PIK3CA突变以及受体酪氨酸激酶（RTK）基因的扩增，如MET扩增。这提示，下游信号通路的激活是常见的获得性耐药机制。
2. ERBB2缺失：约17%（5/30）的患者在进展时出现了ERBB2扩增的丢失，意味着对于这部分患者，后续再尝试其他HER2靶向药物（如T-DXd）可能获益有限。
3. 联合治疗的思考： 鉴于MET扩增和PIK3CA突变是常见的耐药因素，未来是否可以考虑“三靶”甚至是联合下游抑制剂，值得探索。

结语

MOUNTAINEER研究的最终分析确证了图卡替尼联合曲妥珠单抗在经多线治疗的HER2阳性、RAS野生型mCRC患者中持久的疗效和可控的安全性。其亮眼的OS获益和缓解持久性，辅以良好的安全性，为该细分人群提供了化疗以外的优选。未来，该联合方案加化疗（mFOLFOX6）对比单纯化疗用于HER2阳性mCRC一线治疗的III期研究（MOUNTAINEER-03）同样值得期待，精准治疗有望更进一步前移。

参考文献

Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2 + , RAS wild-type metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): final analysis. Nat Commun. 2026;17(1):1068. Published 2026 Jan 12. doi:10.1038/s41467-025-67824-z.

责任编辑：ZJN
排版编辑：HYC