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新型KRAS G12C抑制剂戈来雷塞在晚期肠癌中崭露头角——联合西妥昔单抗ORR达50%

03月25日

来源：肿瘤资讯

在结直肠癌（CRC）的精准治疗版图中，KRAS突变长期以来被视为“不可成药”的靶点。随着针对KRAS G12C突变的第一代抑制剂问世，这一困境虽有所突破，但单药疗效在肠癌中仍相对有限，其背后的适应性耐药机制（EGFR信号的反馈激活），一直是临床面临的棘手难题。

2025年12月发表于The Lancet Gastroenterology & Hepatology的一项研究，聚焦于国产新型KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（glecirasib），公布了其在经治局部晚期或转移性CRC患者中的两项I/II期临床研究（JAB-21822-1002 和 JAB-21822-1007）的合并分析结果。数据显示，戈来雷塞联合西妥昔单抗不仅带来了高达50%的客观缓解率，更展现了独特的胃肠道安全性优势，为该类患者提供了极具前景的治疗新选择。该研究不仅是一次药物疗效的验证，更是对CRC耐药机制临床转化的深度探索。

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研究背景：破解KRAS G12C抑制剂的原发性耐药

KRAS G12C突变约占结直肠癌（CRC）患者的4%，且此类患者预后通常较差。既往研究证实，KRAS G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）单药治疗肠癌时，疗效远不如其在肺癌中的表现。其主要原因在于肠癌细胞中存在独特的EGFR信号反馈激活机制，即当KRAS受到抑制时，上游EGFR会代偿性激活，导致原发性耐药。

该研究基于这一明确的耐药机制，设计了“KRAS G12C抑制剂（戈来雷塞）+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）”的联合方案，旨在通过双重阻断，切断逃逸通路，实现协同增效。

研究方法与设计精粹：两项研究，一个目标

该研究整合了两项多中心、开放标签的I/II期临床试验（JAB-21822-1002 和 JAB-21822-1007）结果。其中1002研究评估了戈来雷塞单药疗效，而1007研究则聚焦于戈来雷塞联合西妥昔单抗的临床表现。

· 研究人群：入组患者均为经标准治疗失败、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性CRC患者。

· 单药组（JAB-21822-1002，n=44）：戈来雷塞800 mg 每日一次（QD）。

· 联合组（JAB-21822-1007，n=47）：戈来雷塞800 mg QD +西妥昔单抗（标准剂量方案）治疗。

核心疗效数据：联合治疗展现“1+1>2”效应

研究结果显示，联合治疗显示出比单药戈来雷塞更好的疗效，同时保持了良好的安全性。数据截止至2024年6月30日，中位随访时间分别为21.9个月（单药组）和18.7个月（联合组）。

1. 客观缓释率（ORR）的飞跃

· 在单药组中，确认的ORR为23%（10/44，均为PR），疾病控制率（DCR）为86%。

· 联合治疗组中，确认的ORR翻倍至50%（23/46，均为PR），DCR 87%。

2. 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：

· 单药治疗：中位PFS为5.6个月（95% CI: 4.1~7.0个月），中位OS为16.0个月（95% CI: 8.8~ 26.3个月）。

· 联合治疗：中位PFS为6.9个月（95% CI: 5.4~6.9个月），中位OS为19.3个月（95% CI: 13.1个月~ NE）。

3. 靶病灶缩小的深度

研究数据显示，联合组中86%的患者出现了靶病灶缩小。联合治疗的中位至缓解时间（TTR）仅为1.5个月，说明联合治疗的起效速度快，能快速控制病情，对于症状较重的晚期患者而言，这是一个重要的临床获益点。

安全性思考：戈来雷塞的“差异化”优势

安全性是临床选择药物时的另一核心考量。戈来雷塞在该研究中展现出极具竞争力的安全性特征，尤其是在胃肠道毒性方面。

· 独特的胃肠道耐受性：在以往的KRAS G12C抑制剂研究中，腹泻、恶心和呕吐是困扰患者的主要副作用。但在该研究中，戈来雷塞单药的腹泻发生率仅为11%，恶心为7%，且绝大多数为1~2级。这种极低的消化道毒性显著提升了患者的长期依从性和生活质量。

· 无非预期死亡：试验中未观察到与治疗相关的死亡事件，整体安全性可控。

临床深度深思：为何戈来雷塞脱颖而出？

1.机制层面的“精准打击”

戈来雷塞是一种共价、高度选择性的KRAS G12C抑制剂。其药代动力学优势在于能持久地结合在KRAS G12C的GDP结合状态（失活态），从而高效阻断下游信号通路。

2. 解密耐药：为何必须联合抗EGFR？

肠癌不同于肺癌，其EGFR表达水平极高。单纯抑制KRAS后，细胞会通过EGFR-SHP2轴迅速产生反馈激活，补偿下游的MAPK通路信号。该研究证实，通过西妥昔单抗封闭EGFR这一上游入口，戈来雷塞能更彻底地关闭癌细胞的生存信号，从而将ORR推升至50%。

3. 生存期的惊喜：19.3个月的含义

对于既往接受过至少两线治疗的转移性CRC患者，传统后线标准治疗（如瑞戈非尼、TAS-102）在真实世界研究中的中位OS通常在6~10个月之间。而该研究联合组19.3个月的OS数据显得尤为突出，预示着该方案有望重塑KRAS G12C突变肠癌的治疗路径。

结语

戈来雷塞与西妥昔单抗联合治疗在KRAS G12C突变的晚期CRC患者中显示出比单药戈来雷塞更好的疗效，同时保持了良好的安全性。

JAB-21822-1002和1007研究的成功，不仅为KRAS G12C突变结直肠癌患者提供了一种强效、安全、低毒的新方案，也再次证明了“垂直阻断”策略在克服肠癌反馈性耐药中的核心地位。KRAS这个曾经的“不可成药”靶点正在被逐一破解，戈来雷塞联合西妥昔单抗的表现，提示通过更精准的分子分型、更科学的联合策略，即使是预后最差的突变亚型，也能迎来长期生存的曙光。

参考文献

Li J, Wang Z, Huang J, et al. Glecirasib with or without cetuximab in previously treated locally advanced or metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation (JAB-21822-1002 and JAB-21822-1007): two open-label, non-randomised phase 1/2 trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026;11(2):110-123. doi:10.1016/S2468-1253(25)00267-5.

责任编辑：ZJN
排版编辑：HYC