RAS基因家族（KRAS、NRAS和HRAS）突变广泛存在于约20%的人类癌症中，每年全球新增确诊病例高达340万例。几十年来，RAS蛋白由于其表面缺乏明显的药物结合口袋，一直被肿瘤学界视为“不可成药”的靶点。然而，近年来随着突变选择性KRAS G12C抑制剂的问世，这一魔咒被彻底打破，开启了RAS驱动型癌症治疗的新纪元。
2026年3月9日，哈佛大学医学院麻省总医院Ryan B. Corcoran教授团队在肿瘤学顶级期刊Cancer Cell上发表了一篇题为“Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment”的重磅长篇综述。文章全面梳理了第一代KRAS G12C抑制剂在不同癌种中的临床经验及耐药机制，并以前瞻性的视角深度解析了新一代（K）RAS抑制剂（包括ON状态抑制剂、G12D/G12V特异性抑制剂、泛KRAS及泛RAS抑制剂）的最新研发布局与初步临床数据。本文特此提炼其精华，以飨读者。
破冰与困境：第一代KRAS G12C抑制剂的临床现状
在所有RAS突变中，KRAS突变占90%，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC，90%）、结直肠癌（CRC，45%）和非小细胞肺癌（NSCLC，34%）中高度富集。2013年，科学家在KRAS G12C突变蛋白表面发现了一个名为“Switch II口袋”的变构位点。由于KRAS G12C保留了较高的内在GTP水解活性，能够在激活态（GTP结合的ON状态）和失活态（GDP结合的OFF状态）之间循环，这为设计共价结合突变半胱氨酸的OFF状态抑制剂提供了契机。
Sotorasib（索托拉西布）和Adagrasib（阿达格拉西布）作为先行者，已先后获得FDA批准。在NSCLC中，单药客观缓解率（ORR）稳定在32%—43%之间，中位无进展生存期（PFS）约5.5-6.8个月。然而，由于耐药性的快速出现，其单药获益时间相对短暂。在CRC领域，由于表皮生长因子受体（EGFR）驱动的适应性反馈激活，单药有效率偏低（多在10%~30%）。但通过联合抗EGFR单抗（如西妥昔单抗或帕尼单抗），ORR可成倍提升至30%—34%，而新一代G12C抑制剂Divarasib联合西妥昔单抗更是达到了62.5%的ORR。在预后极差的晚期PDAC中，Sotorasib和Adagrasib也展现出了21%—33%的单药缓解率，证实了KRAS抑制剂跨癌种治疗的潜力。
寻根究底：解析KRAS G12C抑制剂的耐药机制
随着临床应用的深入，耐药机制的图谱已逐渐清晰。
原发性耐药：约10%—30%的患者表现出原发性耐药。在NSCLC中，KEAP1基因的功能丧失性突变被广泛证实是预测KRAS G12C抑制剂疗效不佳的强效生物标志物。
获得性基因突变：约60%的进展期患者在循环肿瘤DNA（ctDNA）中可检测到继发性基因变异。
靶内改变：包括KRAS扩增或出现靶向Switch II口袋的继发性突变（如Y96、R68等阻碍药物结合的突变），以及发生在野生型等位基因上的反式继发性激活突变（如G12D、G13D等）。
靶外改变：主要是RAS/MAPK通路的旁路激活，例如上游RTK（如EGFR、MET）扩增/融合，或下游效应分子（BRAF、MAP2K1）的激活性突变。
非遗传性耐药机制：主要表现为适应性耐药。KRAS受到抑制后，通过负反馈解除，上游RTK（特别是CRC中的EGFR）被重新激活。此外，YAP/TAZ/TEAD通路的激活、上皮－间质转化（EMT）以及组织学表型转化（如腺癌向鳞癌转化）也被证实是肿瘤细胞逃避KRAS阻断的重要手段。
乘风破浪：新一代（K）RAS抑制剂的广阔蓝图
鉴于第一代药物的局限性，当前药物研发正向着“更强结合力、锁定ON状态、覆盖更多突变谱”的方向极速演进。综述将新一代抑制剂分为三大阵营：
1. 突变特异性抑制剂（Mutant-selective inhibitors）
G12C ON状态抑制剂：KRAS突变蛋白主要停留在活跃的GTP结合（ON）状态，直接靶向ON状态理论上能带来更深度的抑制。Elironrasib（RMC-6291）是一种首创的共价三联复合物（TCI）ON状态抑制剂。它通过与细胞内的亲环蛋白A（CYPA）结合，形成“药物-CYPA-KRAS”三联复合物，空间位阻效应极大地阻断了下游信号传导，并能克服部分传统Switch II口袋突变带来的耐药。1/2期初步数据显示，在既往接受过G12C OFF状态抑制剂治疗的NSCLC患者中，其ORR高达50%。另一种创新药物BBO-8520则能够同时结合ON和OFF两种状态。
G12D特异性抑制剂：G12D突变占所有KRAS突变的28%，但在突变位点缺乏可用于共价结合的半胱氨酸，开发难度极大。非共价抑制剂MRTX1133率先证明了靶向G12D的可行性；而Zoldonrasib（RMC-9805）作为G12D特异性三联复合物ON状态抑制剂，在1期临床中展现出优异疗效（NSCLC患者ORR达61%，PDAC达30%）。此外，蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物ASP3082也成功进入临床并初现锋芒（NSCLC ORR为38%）。
G12V特异性抑制剂：针对第二常见的G12V突变，RMC-5127作为一种针对ON状态的三联复合物抑制剂，正在临床前研究中显示出巨大潜力。
2. 同工酶选择性KRAS抑制剂（泛KRAS抑制剂/pan-KRAS）
这类药物旨在同时抑制所有的KRAS突变体及野生型KRAS，但不影响NRAS和HRAS，以平衡抗肿瘤活性与全身毒性。代表性药物BI-2865能够非共价结合KRAS的OFF状态。临床前数据显示，它对G12C、G12D、G12V等多种突变及KRAS野生型扩增均具有强大的抗肿瘤活性，且有效规避了单靶点抑制剂易引发的二次突变耐药。
3. 多RAS抑制剂（泛RAS抑制剂/pan-RAS）
针对所有RAS亚型（KRAS/NRAS/HRAS）的广谱抑制剂正在成为攻克极难治突变（如G12X及RAS扩增）的终极武器。Daraxonrasib（RMC-6236）是目前进展最快的泛RAS ON状态抑制剂。它通过形成CYPA依赖的非共价三联复合物，广泛抑制各种RAS突变，甚至能促使活化的GTP结合态向GDP结合态转化。在1期试验中，Daraxonrasib单药治疗预处理的KRAS G12X突变PDAC和NSCLC分别实现了29%和38%的ORR，中位PFS高达8.5个月和9.8个月。然而，这类药物“通杀”野生型RAS的特性，也引发了部分类似经典MEK抑制剂的皮疹和胃肠道毒性反应，未来仍需在疗效与安全性之间寻找最佳的临床剂量。
破局之道：未来的挑战与联合治疗策略
随着新靶点药物梯队的逐渐壮大，RAS靶向治疗的未来战场将聚焦于如何克服适应性耐药和延长生存获益。
1.联合靶向通路网络：针对CRC等高度依赖RTK反馈激活的癌种，KRAS抑制剂联合上游EGFR、SHP2或SOS1抑制剂，以及下游MEK/ERK抑制剂的“垂直双重/多重抑制”策略已具备坚实的理论基础。同时，针对非遗传性耐药，联合YAP/TEAD抑制剂（阻断旁路激活）正在临床前展现出高度的协同致死效应。
2.携手肿瘤免疫治疗：KRAS突变能重塑肿瘤免疫微环境。虽然第一代Sotorasib联合免疫检查点抑制剂（ICI）因严重肝毒性而受挫，但近期Adagrasib联合帕博利珠单抗作为一线治疗，在PD-L1高表达（>50%）的NSCLC中取得了61%的高ORR和长达27.7个月的惊人PFS。目前多个针对一线NSCLC的“KRAS抑制剂+免疫”三期临床试验正在全速推进。
3.“泛”与“专”的精妙组合：临床试验目前正在探索将“泛RAS抑制剂”与“突变特异性抑制剂”联合使用的策略。利用突变特异性药物精准打击致癌驱动因子，辅以泛RAS药物压制野生型代偿信号和继发性耐药突变，这一双管齐下的策略有望大幅度降低复发概率。
结语
KRAS从长期被贴上“不可成药”标签，到如今多种抑制剂在临床试验中“百花齐放”，证明了现代结构生物学和创新药物化学的伟大胜利。尽管目前仍面临响应持久性不足、单药容易耐药的困境，但随着新型ON状态抑制剂、三联复合物、PROTAC降解剂以及泛RAS抑制剂的不断涌现，我们手中抗击RAS驱动型癌症的武器库已空前丰富。未来，基于多组学指导的精准联合治疗，必将把KRAS靶向治疗推向早期甚至辅助治疗阶段，为全球数百万RAS突变肿瘤患者带来长久生存的曙光。
Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, et al. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026;44(3):471-497. doi:10.1016/j.ccell.2026.01.001
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