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FM18.2 络益不绝 | 孙浩教授：从安全性角度，看CLDN18.2高表达胃癌的治疗决策

01月28日

中国是胃癌大国，每年新发病例数占全球近4成，其中早癌检出率仅20%左右^[1] ，大部分患者初诊即晚期，对精准治疗需求迫切。

CLDN18.2的发现重塑了晚期胃癌治疗格局，其高表达（IHC2+/3+，≥75%）率约38%^[2] ，在HER2阴性人群可达42%^[3] ，极大补充了胃癌精准诊疗版图。基于SPOTLIGHT^[4] 、GLOW^[5] 两项大型III期研究，抗CLDN18.2抗体佐妥昔单抗已在全球多地获批上市，为诸多既往无标准治疗方案的患者提供了重要的选择。

而随着晚期胃癌一线治疗方案的多样化，在真实的临床环境中，治疗方案的选择也需要更多维度的考量。

尤其是对于存在多种生物标志物交叉，例如CLDN18.2高表达也同时伴有PD-L1表达的患者，除了我们最常关注的疗效外，药物在安全性上的表现也不可忽视。安全性不仅是治疗耐受性的基础，更直接影响治疗依从性，进而影响患者最终的疗效。

本次我们邀请 重庆大学附属肿瘤医院孙浩教授 ，围绕安全性与治疗结局的关系，看CLDN18.2高表达胃癌的治疗方案应如何决策。

重庆市肿瘤医院重庆大学附属肿瘤医院

重庆市肿瘤研究所重庆市癌症中心

孙浩教授

主任医师硕士生导师

重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心主任

世界内镜医师协会肝胆胃肠微创外科联盟理事

中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会ERAS学组常务委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹腔镜学组委员

中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会常务委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

中国康复医学会肛肠疾病康复专委会委员

中国医师协会NOSES联盟重庆分会常务理事

重庆市医药生物技术协会胃肠肿瘤专委会主任委员

中国抗癌协会重庆市分会GIST专委会常务委员

安全性、耐受性

是保障疗效的前提

晚期胃癌患者常伴随消化道功能减弱、营养状况不佳等基础问题，甚至出现恶病质、免疫功能低下等问题，对治疗不良反应的耐受度普遍较低。

而能否耐受治疗，接受足量、足疗程的治疗，是最大化生存获益的前提，尤其是对CLDN18.2靶向治疗而言，治疗依从性对生存获益的影响巨大。

在SPOTLIGHT研究 ^[4] 中，相较于单独化疗，佐妥昔单抗联合化疗可以显著延长患者中位无进展生存期（mPFS，10.6个月 vs 8.7个月，HR 0.75， P =0.066）和中位总生存期（mOS，18.2个月 vs 15.5个月，HR 0.75， P =0.0053），展现出明确的生存获益。

而在研究者排除未接受研究治疗、缺乏充分药物暴露或缺乏影像学评估的患者进行重新评估后，发现 依从性良好的患者mPFS突破1年达到12.5个月，mOS更是达到了21.5个月 ^[6] ，较SPOTLIGHT全人群的mOS数据进一步延长3个月以上 ，提示在依从性良好人群中可观察到更为持久的生存获益。

这一方面表明，我们需要在晚期胃癌治疗过程中重视对患者不良反应的管理，帮助患者更好耐受全程治疗，另一方面也提示，在治疗方案的选择上，要充分考虑到不良反应管理的难易程度，增加安全性方面的考量。

那么，对于CLDN18.2靶向治疗和免疫疗法而言，由于治疗机制上的差异，也导致两类治疗方案在不良反应谱上有很大差别，进而影响了不良事件的管理难度。

CLDN18.2靶向治疗的消化道AE——需关注但易管理

CLDN18.2靶向治疗的不良反应与药物作用机制密切相关。

CLDN18.2是正常胃黏膜上皮细胞紧密连接相关蛋白，主要定位于细胞间紧密连接结构内，仅在恶性肿瘤中因细胞极性丧失而暴露^[6] ，是胃癌治疗非常理想的靶点，不易产生脱靶毒性。

因此，靶向CLDN18.2的抗体佐妥昔单抗的不良反应也主要集中于消化道，加上化疗本身易引发消化道AE，所以整体消化道AE发生率较高，但整体的严重程度较低。

在SPOTLIGHT和GLOW研究中，佐妥昔单抗联合化疗组的恶心发生率分别为82%和68.5%（vs 单独化疗61%、50.2%），呕吐发生率为67%和66.1%（vs 单独化疗36%、30.9%）。而两项研究中佐妥昔单抗联合化疗 ≥3级恶心发生率仅为16%和8.7%，≥3级呕吐发生率也仅有16%和12.2%。

同时，不良反应主要集中于首次输注期间，随着治疗周期推进，患者耐受度会逐渐提升。

两项研究数据显示，佐妥昔单抗联合化疗首次注射期间分别有62%发生恶心、52%发生呕吐，但第二次注射期间，恶心、呕吐的发生率就降低到了29%、26%^[7] ，无需因不良反应长期调整佐妥昔单抗治疗。

最重要的是，消化道AE具有明确的发生规律，在临床上也有较为成熟的管理策略，整体管理难度较低，通过治疗前预处理及输注期间的对症支持治疗可以有效控制。

根据《中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）》^[8] ，对于具有高致吐风险的抗肿瘤药物， 可使用5-HT3RA+NK-1RA+奥氮平+地塞米松四联方案预防恶心呕吐事件发生。

SPOTLIGHT研究和GLOW研究中 仅有3.9%和2.4%的患者因恶心停药，仅2.5%和1.6%的患者因呕吐停药^[7] 。

由于不良反应谱简单易管理，佐妥昔单抗的禁忌人群较少，除了对药物存在严重超敏反应及孕妇等特殊人群外，暂无需特殊关注其他禁忌/慎用情形。

此外，由于CLDN18.2靶点独特的生物学特性带来的不良反应特点，特殊人群可能因耐受性更佳而形成高获益特点。

如既往接受胃切除术的患者，因残胃体积缩小、消化道结构改变，对消化道AE的敏感性显著降低， GLOW研究中既往胃切除患者恶心发生率57.3%、呕吐发生率54.7%，显著低于未切除患者的73.2%和70.4%^[5] 。

这使其能更充分地完成治疗， SPOTLIGHT 研究中该亚组 mOS 高达24.8个月^[4] （vs 对照组 15.7 个月，HR=0.58），成为 CLDN18.2靶向治疗的高获益人群。

irAE 涉及多系统

需长期监测，临床需规范管理

对于PD-L1表达阳性的胃癌患者，从疗效证据看，在FDA发布的分析^[9] 中，无论是CPS在1~5、5~10还是1~10的整体分析，获益都不显著，免疫治疗的整体获益主要依赖于CPS≥10人群获益。

因此，对于PD-L1高表达的CLDN18.2高表达患者，一线免疫联合化疗也是可选的治疗方案。

此外，明确免疫疗法的适用和禁忌人群尤为关键，对于免疫疗法可能产生的相关不良反应，也要有充分的了解和准备。

免疫疗法通过激活机体免疫系统发挥抗肿瘤作用，为晚期胃癌治疗提供了重要选择，尤其在特定人群中展现出明确价值。但其作用机制的特殊性，可能引发免疫相关不良反应（irAE），需要临床给予针对性关注。

免疫治疗的 irAE 可涉及全身多个系统，包括结肠炎、内分泌疾病（甲状腺功能异常、垂体炎）、肾炎、肺炎、肝脏毒性、神经病变等，缺乏统一的发生规律^[10] 。

同时，irAE 表现较为分散且部分反应较为隐匿，早期识别需要临床医生具备丰富经验；少数严重 irAE（如免疫性心肌炎、重症肺炎）进展相对较快，需及时采用糖皮质激素等免疫抑制剂干预，临床管理的复杂程度较高，也需要患者配合做好长期随访监测。

另外，irAE 的发生时间跨度较大，部分反应可在治疗结束后数月甚至数年内出现，增加了患者的随访负担。例如，免疫性肺炎的平均发生时间为治疗后 2.8 个月，部分患者可能需要长期对症治疗，对生活质量存在一定影响^[11] 。

基于 irAE 的潜在风险，免疫疗法对于妊娠期患者、造血干细胞或器官移植受者、主要脏器功能不全患者、PS 评分≥2 的患者等需谨慎评估后使用^[11] 。

总结

CLDN18.2靶向疗法问世后让我们在临床治疗决策上可以更加从容。

对于CLDN18.2高表达的群体，既往只能根据其PD-L1表达情况考虑免疫联合化疗的可能性，但现在基于CLDN18.2靶向治疗优秀的临床数据，我们可以对免疫疗法的使用更加“严格”。

其本质仍是聚焦“以患者为中心”的治疗理念，以患者对药物的安全性、耐受性为前提，考量治疗方案的长期获益，能让患者坚持治疗的方案才是获益最大的方案。

此外，目前CLDN18.2 靶向治疗与免疫疗法的联合策略已在积极探索中，今年ASCO GI上已有相关的早期临床结果披露，疗效数据非常亮眼，且未显著增加不良反应。未来CLDN18.2“靶免化”三联方案有望为共表达的患者提供突破疗效天花板的优选治疗方案。

参考文献

[1] 中国抗癌协会(CACA)胃癌整合诊治指南(2025版)

[2] Shitara K, et al. Poster presentation at ASCO 2023. Poster 4035.

[3] Miyajima Y, Kawakami T. Cancers (Basel). 2025;17(7):1120.

[4] Shitara K, et al. Lancet. 2023; 401: 1655–68

[5] Shah MA, et al. Nat Med. 2023 Aug;29(8): 2133-2141

[6] Shitara K, et al. 2024 ASCO. Abstract 4036

[7] Shitara K, et al. 2024 ASCO-GI. Abstract 372.

[8] 中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）

[9] https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/september-26-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-09262024 [2026-01-15]

[10] Martins, F. et al. Nat Rev Clin Oncol 16, 563-580(2019).

[11] CSCO. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

审批编号：MAT-CN-VYL-2026-00022

审批时间：2026.1.26

材料有效期：2027.1.26