瑞士南部肿瘤研究所的Sara De Dosso教授以“围手术期免疫治疗：胃肠道肿瘤的新兴策略”为题，系统阐述了免疫检查点抑制剂在胃肠道肿瘤围手术期应用的最新进展。从免疫系统在肿瘤发生发展中的双重角色，到早期免疫治疗的生物学基础，再到胃食管腺癌、结直肠癌中的关键临床研究数据，De Dosso教授的报告为理解这一快速演进的治疗领域提供了全面而深入的视角。随着MATTERHORN、NICHE-2等重磅研究结果的公布，免疫治疗在胃肠道肿瘤早期阶段的应用正迎来重要转折点，而如何精准筛选获益人群、优化治疗策略仍是亟待解决的核心问题。
早期免疫治疗的生物学基础与临床研究推进
De Dosso教授首先从免疫系统在肿瘤发生发展中的作用切入，指出免疫系统具有双重角色：固有免疫可促进肿瘤生长和进展，而适应性免疫则发挥抗肿瘤作用，免疫检查点抑制剂正是通过增强适应性免疫应答来实现治疗效果。将免疫治疗应用于早期疾病阶段的理论基础在于两个关键认识：其一，肿瘤细胞在转移过程中会获得免疫逃逸机制；其二，高肿瘤负荷通常具有更强的免疫抑制作用。高肿瘤负荷状态下，肿瘤细胞通过Warburg效应与T细胞竞争葡萄糖，导致CD8+ T细胞功能耗竭、调节性T细胞增加以及整体免疫系统功能受损，这些因素均不利于免疫治疗发挥作用。
基于上述认识，免疫检查点抑制剂正逐步从晚期不可切除阶段向早期阶段推进。目前，免疫治疗已获批用于食管癌（包括鳞癌和腺癌，基于CheckMate 577研究）、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌的术后辅助治疗。然而，在胃和胃食管结合部腺癌中，针对未经分子筛选人群的辅助免疫治疗尝试均以失败告终，提示患者选择对于免疫治疗的成功至关重要。
新辅助免疫治疗展现出优于辅助免疫治疗的潜力
De Dosso教授详细阐述了新辅助免疫治疗相较于辅助治疗的优势与挑战。新辅助治疗的优势包括：早期清除微转移灶、实现肿瘤降期从而提高手术质量或实现手术降级、可通过病理缓解评估治疗反应，以及能够获取治疗前后的组织和血液样本用于转化研究。当然，新辅助治疗也存在潜在风险，如治疗期间疾病进展、肠梗阻或出血导致需要急诊手术，以及CT分期不准确可能导致低风险患者接受过度治疗。
从生物学机制来看，新辅助免疫治疗的优势具有理论支撑。在新辅助治疗场景下，原发肿瘤作为抗原来源仍然存在，免疫治疗可促使肿瘤释放大量抗原，被抗原呈递细胞捕获后运送至引流淋巴结，激活多样化的抗原特异性T细胞应答，这些T细胞随后通过血流迁移至原发肿瘤和微转移灶发挥杀伤作用。相比之下，辅助治疗时原发肿瘤已被切除，抗原来源仅限于残存的微转移灶，其释放的抗原有限，导致T细胞应答的多样性和强度均受到限制。
OpACIN研究为这一理论提供了临床证据支持。该研究是一项针对高危III期黑色素瘤的随机1b期研究，比较了新辅助与辅助双免联合治疗的效果。结果显示，新辅助治疗组肿瘤驻留T细胞克隆的扩增数量显著多于辅助治疗组。后续的NADINA III期研究进一步证实，2个周期的新辅助双免联合治疗在无事件生存期方面优于1年的辅助免疫单药治疗（12个月无事件生存率83.7% vs 57.2%）。SWOG S1801研究同样显示，围手术期免疫单药方案的无事件生存期优于单纯辅助免疫单药治疗。这些来自黑色素瘤领域的证据为胃肠道肿瘤的新辅助免疫治疗探索提供了重要参考。
胃及胃食管结合部腺癌
围手术期免疫治疗取得突破性进展
在胃及胃食管结合部腺癌领域，De Dosso教授重点介绍了KEYNOTE-585和MATTERHORN两项关键的III期研究。KEYNOTE-585研究中约80%的患者接受顺铂/5-FU或卡培他滨方案化疗，20%接受FLOT方案，帕博利珠单抗组与对照组相比病理完全缓解率显著提高（12.9% vs 2.0%），但无事件生存期和总生存期未达到统计学显著差异。
MATTERHORN研究则采用了当前标准的FLOT方案作为化疗骨架，探索度伐利尤单抗联合FLOT对比安慰剂联合FLOT的围手术期治疗效果。该研究入组了全球患者，其中亚洲患者占19%。结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT组的无事件生存期显著优于对照组（中位EFS 未达到 vs 32.8个月，HR 0.71）。18个月EFS率分别为73.2%和63.6%，24个月EFS率分别为67.4%和58.5%。当然，De Dosso教授也指出，即使在免疫治疗组，2年复发率仍达32%，提示仍有相当比例的患者未能从当前治疗中获益，需要进一步优化策略。
关于如何改进现有治疗的疗效，De Dosso教授从两个角度进行了探讨。首先是改善患者选择。MATTERHORN研究的亚组分析显示，PD-L1 TAP≥10%的患者获益趋势更明显（HR 0.57），但TAP<1%的患者也观察到获益HR 0.77）。这提示需要探索更好的生物标志物，包括基因组特征、肿瘤微环境、液体活检、免疫细胞谱和微生物组分析等。其次是优化给药顺序。基于小鼠模型的研究显示，在化疗开始前先给予免疫检查点抑制剂可增强CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤反应。PANDA II期研究正是基于这一理念设计，在20例局部晚期胃及胃食管结合部腺癌患者中，先给予1个周期阿替利珠单抗单药治疗，随后再联合化疗。结果显示，主要病理缓解（MPR）率达70%（14/20），病理完全缓解（pCR）率达45%（9/20），中位随访47个月时，达到pCR或MPR的患者中93%仍处于无病生存状态。转化研究发现，应答者在阿替利珠单抗单药治疗后即出现CD8+ T细胞浸润显著增加和IFNγ信号通路显著上调，而非应答者则无此变化，提示免疫治疗前置可能有助于识别潜在获益人群。
dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤
dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤有望实现“去化疗”
对于dMMR/MSI-H胃及胃食管结合部腺癌，De Dosso教授介绍了向“去化疗”方案迈进的探索。NEONIPIGA II期研究入组了32例dMMR/MSI-H局部晚期胃或胃食管结合部腺癌患者（无cT4期病例），接受新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，术后继续辅助纳武利尤单抗治疗。在29例完成手术的患者中，R0切除率达100%，pCR率达58.6%。中位随访14.9个月时，所有患者均未出现疾病进展。
INFINITY II期概念验证研究进一步探索了这一方向。该研究设计了两个队列：队列1中可切除胃或胃食管结合部癌患者接受新辅助度伐利尤单抗联合tremelimumab治疗后进行手术；队列2中达到临床完全缓解的患者可选择非手术治疗并接受密切随访。队列1（18例患者）的结果显示，pCR率为60%（9/15），MPR率为80%（12/15）。进一步分析发现，cT2-3期患者的pCR率高达89%（8/9），而cT4期患者仅为17%（1/6），提示疾病分期可能是重要的疗效预测因素。队列2（18例患者）的初步结果显示，临床完全缓解（cCR）率为76%（13/17），在达到cCR的患者中，12例选择了非手术治疗，中位随访11.5个月时12个月PFS率达93.8%。这些数据为dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤的器官保留策略提供了初步证据。
dMMR/MSI-H结直肠癌新辅助免疫治疗硕果累累
在结直肠癌领域，dMMR/MSI-H肿瘤对免疫治疗的优异反应已得到多项研究证实。De Dosso教授总结了多项新辅助免疫治疗研究的结果：NICHE-2研究采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案，115例结肠癌患者的pCR率达68%；NICHE-3研究采用纳武利尤单抗联合relatlimab方案，59例结肠癌患者的pCR率同样达68%；信迪利单抗±IBI310治疗101例结肠癌患者的NeoShot-1b研究显示，联合治疗组的pCR率达78%；PICC研究采用特瑞普利单抗单药±塞来昔布方案，34例患者的pCR率高达88%；NEOPRISM研究采用帕博利珠单抗单药，32例结直肠癌患者的pCR率为58%；IMHOTEP研究也采用帕博利珠单抗单药方案，77例结直肠癌患者的pCR率为46%~68%。值得关注的是，一项综合分析显示新辅助免疫单药治疗的疗程与完全缓解（CR）率之间存在相关性：随着治疗时间延长，CR率呈上升趋势，这一发现对于优化治疗方案具有指导意义。
NICHE-2研究的长期随访数据尤为引人注目。该研究纳入115例非转移性、初治的dMMR结肠腺癌患者（cT3和/或N+），接受2个周期的新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后手术。结果显示，3年DFS率达100%。这凸显了新辅助免疫治疗在该人群中的显著优势。
基于这些令人鼓舞的结果，AZUR-2 III期研究已经启动，旨在比较围手术期Dostarlimab单药与标准治疗在cT4N0或III期dMMR/MSI-H可切除结肠癌患者中的疗效。
pMMR/MSS结直肠癌
pMMR/MSS结直肠癌的免疫治疗探索初见曙光
与dMMR/MSI-H结直肠癌的“热肿瘤”特性不同，pMMR/MSS结直肠癌被认为是典型的“冷肿瘤”，其特征包括：新生血管形成和VEGF高表达、Wnt和Myc通路激活、较高水平的调节性T细胞和髓源性抑制细胞、TGF-β通路激活、肿瘤浸润淋巴细胞减少，以及较低的突变负荷和肿瘤新抗原表达。因此，PD-1/PD-L1单药治疗在MSS结直肠癌中通常无效，联合第一代CTLA-4抗体的效果也十分有限。
然而，研究发现原发肿瘤中的免疫细胞密度（Immunoscore）高于转移灶，这提示早期结直肠癌可能具有更好的免疫应答潜力。NICHE-1研究的pMMR队列（n=15例）中，27%（4/15）的患者出现病理缓解，包括3例达到MPR和1例PR。分析显示，应答者具有更高的染色体基因组不稳定性评分、更高比例的Ki-67+肿瘤细胞和Ki-67+ CD8+ T细胞。
新一代CTLA-4抗体为这一领域带来了新希望。NEST研究探索了botensilimab（新一代CTLA-4抗体）联合balstilimab（抗PD-1抗体）在可切除pMMR和dMMR结直肠癌中的应用。在NEST-2队列的15例MSS患者中，pCR率达40%（6例，其中2例伴原位癌），≥90%病理缓解率达47%（n=7例），≥50%病理缓解率达60%（n=9例）。这些数据为MSS结直肠癌的免疫治疗开辟了新的可能。AZUR-4 II期研究正在进行，旨在探索dostarlimab联合CAPEOX新辅助治疗在pMMR/MSS可切除结肠癌中的疗效，并通过深度分子分析寻找潜在的生物标志物。
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