表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因变异之一，在亚洲人群中发生率约为40%-50%[1]。随着三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗格局已发生深刻变革。然而，单药治疗的疗效瓶颈逐渐显现，耐药问题仍是临床面临的重大挑战。2025年，多项里程碑式的III期临床研究相继公布结果，联合治疗方案在延长患者生存期、改善预后方面展现出显著优势，为EGFR突变晚期NSCLC的治疗开启了新的篇章。2026年NCCN NSCLC指南（2026 V5版）及2025年CSCO NSCLC指南均已将联合方案升级为经典EGFR突变一线标准治疗推荐，标志着该领域治疗策略的重大转变。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀湖南省肿瘤医院张乐蒙教授系统梳理2025年EGFR经典突变晚期NSCLC领域的最新数据，以期为临床实践带来更多参考。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
MARIPOSA研究是一项全球随机对照III期临床研究，旨在评估埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效与安全性。研究结果显示埃万妥单抗联合兰泽替尼在全人群中显著延长无进展生存期（PFS），mPFS达到23.7个月，而奥希替尼组为16.6个月（HR=0.70，P＜0.001）[1]。总生存期（OS）分析显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的mOS尚未达到，奥希替尼组为36.7个月（HR=0.75，P=0.005），预计mOS获益将超过1年[2]。在亚洲人群中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的疗效在数值上更具优势，mPFS为27.5个月，而奥希替尼组为18.3个月（HR=0.65，P＜0.001）[3]；mOS在亚洲人群中尚未达到，奥希替尼组为38.4个月（HR=0.74，P=0.026）[4]。
埃万妥单抗作为一种EGFR-MET双特异性抗体，通过胞内胞外深度抑制EGFR和MET通路，并协同激活特异性免疫系统杀伤肿瘤细胞。与奥希替尼单药相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的MET扩增发生率可降低约4倍（13.1% vs 3.4%），EGFR继发耐药突变发生率可降低约5倍（7.6% vs 1.4%），且未观察到其他分子逃逸途径出现有意义的增加，这一机制优势可能转化为长期的生存获益[5]。
在安全性方面，通过多维度预防性管理策略，可明显降低埃万妥单抗联合兰泽替尼的主要不良事件发生率，全方位提升患者治疗体验、可耐受性和临床获益[1-3]。PALOMA-2队列5研究进一步探索了埃万妥单抗皮下制剂（SC）联合兰泽替尼在一线治疗中的应用。研究结果显示，SC组合独立中心评估（ICR）所有患者的客观缓解率（ORR）为87%，与静脉输注（IV）组合盲态独立评审委员会评估（BICR）的ORR 86%一致[6]。
FLAURA2研究是一项全球随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，相比奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗显著延长mPFS和mOS，mPFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.001）；mOS分别为47.5个月和37.6个月，（HR=0.77，P=0.02）[7,8]。然而，该研究在亚洲患者中mOS未显示出显著获益[7]。
AENEAS2研究评估了阿美替尼联合化疗一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变NSCLC的疗效，研究结果显示mPFS为28.9个月，而阿美替尼单药治疗组为18.9个月（HR=0.47，P＜0.0001）[9]。
ACROSS2研究探索了阿美替尼联合化疗在EGFR与抑癌基因共突变NSCLC患者中的疗效，研究结果显示阿美替尼联合化疗较单药治疗显著延长mPFS至19.8个月，而单药组为16.5个月，（HR=0.55，P=0.021），为这类预后较差的患者提供了新的治疗选择[10]。
一项II期研究初步结果表明，Iza-bren联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的ORR为100%，12个月PFS率为92.1%，显示出良好的应用前景[11]。
EGFR经典突变晚期NSCLC后线治疗新进展
对于奥希替尼治疗后进展的患者，埃万妥单抗联合化疗展现出显著疗效。MARIPOSA-2研究在奥希替尼治疗后ctDNA中可检测到耐药突变的人群中评估了埃万妥单抗联合化疗对比化疗的疗效，结果显示埃万妥单抗联合化疗组的ORR显著提升至67%，而化疗组为39%（P＜0.0001）；mPFS分别为5.9个月和4.2个月（HR=0.49，P＜0.0001），疾病进展及死亡风险降低51%[12]。PALOMA-2队列3b研究评估了埃万妥单抗SC Q3W联合化疗用于奥希替尼治疗后进展EGFR突变NSCLC患者的疗效，结果显示ORR高达47%，mPFS达7.9个月[13]。CHRYSALIS-2队列A研究评估了埃万妥单抗联合兰泽替尼用于奥希替尼及含铂化疗后或期间进展的EGFR突变NSCLC患者，研究者和BICR评估的ORR分别为28%和35%，mDoR分别为8.4和8.3个月[14]。ETOP AMAZE-lung研究探索了埃万妥单抗联合兰泽替尼加贝伐珠单抗用于三代EGFR-TKI耐药后EGFR突变晚期NSCLC的疗效，mPFS和mOS分别达到10.9个月和15.5个月[15]。
在EGFR-TKI耐药后出现MET异常的患者中，MET抑制剂联合治疗方案在后线治疗中占据重要地位。SAVANNAH研究是一项全球多中心II期研究，评估赛沃替尼联合奥希替尼用于奥希替尼进展后伴MET过表达和/或扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。研究结果显示，与赛沃替尼联合安慰剂相比，赛沃替尼联合奥希替尼显著延长mPFS，分别为8.3个月和3.6个月（HR=0.27）[16]。SACHI研究进一步在III期随机对照设计中验证了赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗的疗效，在一线EGFR-TKI治疗失败后伴MET扩增的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC 的意向治疗人群（ITT）中，联合组较化疗组mPFS显著延长3.7个月（8.2 vs. 4.5个月，HR=0.34，P＜0.0001） [17]。Telisotuzumab vedotin（靶向 c-Met 蛋白过表达的ADC药物）联合奥希替尼治疗奥希替尼进展后伴c-MET过表达EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的I/Ib期研究结果显示，ORR为50%，mPFS为7.4个月，且安全性可控[18]。
免疫检查点抑制剂联合化疗方案为后线治疗提供了新选择。HARMONi-A研究评估了依沃西单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于EGFR-TKI进展后EGFR突变NSCLC的疗效，结果显示依沃西单抗联合化疗显著改善mPFS（7.1个月 vs 4.8个月，P<0.001），最终OS分析显示mOS分别为16.8个月和14.1个月，P=0.019[19,20]。HARMONi研究的全球III期数据进一步证实，依沃西单抗联合化疗较化疗显著改善mPFS（6.8个月 vs 4.4个月，P<0.0001），OS数据尚未完全成熟但已观察到明确的积极趋势（HR=0.79）[21]。
抗体药物偶联物（ADC）在后线治疗中展现出良好应用前景。II期OptiTROP-Lung03研究评估了芦康沙妥珠单抗对比多西他赛，三线及以上治疗EGFR-TKI和含铂化疗联合或序贯治疗进展的EGFR突变NSCLC的疗效，结果显示芦康沙妥珠单抗组ORR提高29%，mPFS延长4.1个月，死亡风险降低51%[22]。III期OptiTROP-Lung04研究进一步证实，芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗，二线及以上治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC，可显著改善mPFS（8.3个月 vs 4.3个月，P<0.001），显著延长mOS（NE vs 17.4个月，P=0.001），死亡风险降低40%[23]。
总结与展望
2025年EGFR经典突变晚期NSCLC治疗领域取得了令人瞩目的进展。联合治疗方案已成为一线治疗的新标准，MARIPOSA研究证实的埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在全人群中显著延长mPFS且预期超过12个月的mOS获益，亚洲人群在数值上更有优势，同时PALOMA-2研究验证了皮下制剂的等效性和便利性，为临床实践提供了更优选择。FLAURA2研究确立的奥希替尼联合化疗方案同样显著延长mPFS和mOS，为联合治疗策略提供了另一种有效选择。在后线治疗方面，基于埃万妥单抗的联合方案、MET抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂联合化疗以及多种ADC药物均展现出良好的疗效，为奥希替尼耐药后的患者提供了丰富的治疗选择。
展望未来，EGFR经典突变晚期NSCLC的治疗将进入“联合治疗、个体化选择、全程管理”新时代。
湖南省肿瘤医院胸部内一科 科室副主任
湖南省科技创新类“湖湘青年英才”
湖南省芙蓉计划高层次卫生人才学科带头人
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会、青委会 委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学、老年肿瘤、肿瘤心理学、肿瘤科普防治、营养学专委会 委员
中国医师学会肿瘤学会肺癌学组 委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变专委会 常委
湖南省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会 主任委员
湖南省医学会胸部肿瘤内科学组 组长
湖南省医促会肿瘤分子靶向与免疫专委会 主任委员
湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会 副主任委员
湖南省医促会肺癌专委会 副主任委员
湖南省健康管理学会肿瘤靶向免疫治疗专委会 副主任委员
湖南省健康管理学会结核共病管理专委会 副主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会 常务理事
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会 常务委员
湖南省康复医学会呼吸介入专委会 常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会、脑转移瘤专委会 委员
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Approved Date:2026-3-24
排版编辑：肿瘤资讯-Zika
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