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前腺纪实 | 探索与实践：新型雄激素受体抑制剂在前列腺癌治疗中的循证与全景应用

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近年来，前列腺癌的系统性治疗取得了突破性进展，尤其是新型雄激素受体抑制剂（ARi）的应用，改变了晚期前列腺癌的治疗格局。面对不同疾病阶段及具有高度异质性的患者群体，如何在保障深度缓解与长期生存的同时，最大程度降低不良反应风险、提升患者生活质量，成为泌尿外科与肿瘤科医师关注的核心课题。肿瘤资讯特别邀请解放军总医院张旭院士、首都医科大学附属北京安贞医院张宁教授、首都医科大学附属北京友谊医院牛亦农教授、北京积水潭医院李贵忠教授、北京电力医院邵强教授从新型ARi的分子结构优化机制出发，结合中国真实世界研究数据，全面探讨达罗他胺在mHSPC二联、三联疗法以及围术期新辅助治疗中的临床应用与转化探索，为专业临床医师提供严谨客观的学术参考。

精准设计铸就基石：新型ARi的分子结构优化与药代动力学优势

药物的临床疗效与安全性表现，往往根植于其底层的分子结构设计。在新型ARi的开发过程中，“药效团”与“药代团”的协同优化是决定其临床特性的关键。相比于早期雄激素受体抑制剂，达罗他胺在分子骨架上进行了创新性改造，其结构中引入了“异丙基胺”柔性连接子，这种高柔性结构使其能够通过空间变型深入AR配体结合口袋，与受体残基形成稳定的氢键，从而展现出对雄激素受体的高度结合亲和力与强效的拮抗活性^1,2。

在提升药效的同时，达罗他胺的“药代团”设计充分考量了安全性需求。通过合理替换分子中的氟原子并引入羟基，该药物的极性得以增加，亲脂性大幅降低。这一特性的直接获益在于降低了药物对血脑屏障的通透性，从而显著减少了疲乏、跌倒及认知障碍等中枢神经系统不良事件的发生风险^3,4。此外，达罗他胺对主流细胞色素P450（CYP）酶及相关药物转运蛋白（如OATP1B1/3）的抑制或诱导作用微弱⁵。在老年患者常合并高血压、糖尿病及心脑血管疾病而需要多重用药的临床现实中，其极低的药物相互作用（DDI）风险为患者的长期足量、规范治疗提供了坚实的安全保障⁴。

二联强效，立足实践：mHSPC中国真实世界研究荟萃

基于严谨的分子机制设计，达罗他胺在真实世界的临床应用中展现出了优异的疗效转化。当前，国内多家医疗中心已陆续公布了达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）在mHSPC患者中的真实世界研究数据，为中国人群的规范化治疗填补了重要证据^6-10。

多项回顾性队列研究一致表明，达罗他胺二联疗法能够为mHSPC患者带来快速且深度的前列腺特异性抗原（PSA）缓解。研究数据显示，在接受治疗后，绝大多数患者的PSA水平较基线下降超过50%甚至90%（PSA50与PSA90），PSA达标率表现优越，且达到PSA50的中位时间通常仅在1个月左右。这种对肿瘤标记物的快速控制，不仅反映了方案的强效抗肿瘤活性，也为延缓疾病向去势抵抗阶段（CRPC）进展奠定了基础。在安全性评估方面，真实世界数据再次印证了其低毒低副作用的优势。由于药物相互作用少且不具有突出的中枢神经渗透性，患者在真实诊疗环境中的皮疹、骨折及严重疲乏等不良事件发生率维持在较低水平，绝大多数不良反应均可通过常规医疗干预缓解，极少出现因不耐受而导致的非计划停药。

三联深度缓解：达罗他胺三联治疗在mHSPC中的应用探索

对于伴有高肿瘤负荷或高危临床特征的mHSPC患者，单纯的二联治疗有时难以完全遏制疾病的快速进展，强化治疗策略显得尤为重要。在此背景下，ARi联合ADT及多西他赛的三联疗法逐渐进入临床视野。一项国内多中心真实世界研究深入探讨了这一方案在中国患者中的可行性与临床价值。

该研究入组了以高肿瘤负荷、高危疾病为主的mHSPC患者。数据表明，基于达罗他胺的三联疗法同样能够促发快速且深度的PSA应答，其6个月的PSA90达成率及PSA降至不可检测水平的比例均表现出色。值得关注的是，在接受三联治疗后继而接受前列腺根治性切除术的转化治疗病例中，部分患者达到了近乎完全的病理缓解（pCR）或显著的肿瘤退缩。在耐受性方面，虽然三联方案引入了化疗药物，带来了部分血液学毒性（如中性粒细胞减少症），但在规范的临床监测和预防性对症支持（如应用G-CSF）下，整体安全性依然处于可控范围内。这一探索为临床上面对复杂高危mHSPC病例时，提供了一条兼具强效与可行性的治疗路径。

前移探索，新辅破局：前列腺癌围术期治疗的科研与转化

随着疾病管理理念的不断深化，新型ARi的应用正在从晚期转移性疾病向早期局限性及局部进展性疾病的围术期大步前移。高危及局部进展期前列腺癌在单纯接受根治性手术后，极易出现切缘阳性或微转移灶残留，导致生化复发风险剧增。因此，以缩小肿瘤体积、降低病理分期、消灭微转移灶为目标的新辅助治疗，成为了目前泌尿外科领域极具潜力的研究方向。

近年来，国内诸多前列腺癌诊疗中心（如南京鼓楼医院等）积极开展了由研究者发起的临床试验（IIT），系统评估新型ARi在新辅助及辅助治疗阶段的疗效。前瞻性研究及大样本回顾性分析显示，在根治性前列腺切除术前给予ARi联合ADT的新辅助治疗，能够有效缩小前列腺体积，显著降低术后切缘阳性率，并使相当一部分患者实现病理降期乃至微小残留病灶（MRD）阴性。同时，相关影像学研究提示，新型分子影像技术（如PSMA-PET/CT）能在新辅助治疗期间提供更为精准的疗效预测价值；而良好的降期效果还有助于保留膜部尿道长度，从而改善患者术后的尿控功能。这些前瞻性的科研探索不仅充实了围术期管理的循证基础，更有望在未来改写高危局限性前列腺癌的治疗指南，惠及更多潜在人群。

总结

现代医学的发展离不开从基础药理机制到多元化临床实践的持续验证。以达罗他胺为代表的新型ARi凭借独特的分子结构优势，在保障深度疗效的同时赋予了患者优越的安全性与生活质量。从全国多中心的mHSPC二联疗法真实世界荟萃，到针对高危高瘤负荷的三联疗法深度探索，再到锐意进取的前列腺癌围术期新辅助应用，科学、严谨的循证数据正不断拓宽前列腺癌全病程管理的边界。未来，随着更多高质量临床研究的落地，基于新型ARi的个体化治疗策略必将更为精细成熟，为前列腺癌患者带来更为长远且安心的生存获益。

参考文献

1. Application of Structure and Ligand-Based Drug Design for Finding Lead Compounds from Natural Product Source: Case of Influenza Targeted.
2. Chen Y, et al. Cell Death Dis, 2020; 11(8):632.
3. RoumiguiéM, et al. Future Oncol. 2021 May;17(14):1811-1823.
4. Cancers 2020, 12(1), 51; https://doi.org/10.3390/cancers12010051.
5. 达罗他胺片说明书.
6. Application of Structure and Ligand-Based Drug Design for Finding Lead Compounds from Natural Product Source: Case of Influenza Targeted.
7. Chen Y, et al. Cell Death Dis, 2020; 11(8):632.
8. RoumiguiéM, et al. Future Oncol. 2021 May;17(14):1811-1823.
9. Cancers 2020, 12(1), 51; https://doi.org/10.3390/cancers12010051.
10. 达罗他胺片说明书.

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