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李文瑜教授：泽布替尼分层方案精准适配初治MCL不同人群，老年与年轻高危患者均获显著获益

04月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）的临床治疗呈现显著的人群异质性。体能状态良好的年轻患者可通过强化免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）获得较好预后，但老年患者因治疗耐受性较低、合并基础疾病较多，年轻高危患者因携带TP53突变、高Ki-67指数、母细胞样变异型等高危特征，目前仍缺乏统一且高效的一线治疗方案。传统化疗方案在这两类人群中常面临疗效有限或毒性反应较重等问题，成为MCL临床诊疗的核心难点。

泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，兼具强效抗肿瘤活性与良好安全性，为MCL的分层个体化治疗提供了理想的药物基础。近期，一项多中心、研究者发起的Ⅱ期临床研究针对初治老年MCL患者与年轻高危MCL患者设计了泽布替尼含药的差异化治疗方案，其中期结果展现出良好的疗效与可控的安全性，为这两类难治人群的一线治疗提供了新的实践思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，为初治MCL的临床分层治疗决策提供参考。

泽布替尼分层方案治疗初治MCL：双队列均疗效确切且安全性良好

该研究为一项多中心、研究者发起的前瞻性Ⅱ期临床试验，聚焦初治MCL临床治疗中的两大难点人群——老年患者与年轻高危患者，采用基于年龄和生物学风险的分层治疗策略，评估泽布替尼含药方案在两类人群中的疗效与安全性。研究按入组标准将患者分为两个队列，老年队列计划纳入21例≥65岁的初治MCL患者；年轻高危队列计划纳入20例＜65岁且携带至少一项高危因素的初治MCL患者，高危因素包括TP53突变/缺失、母细胞样/多形性变异型、高危简化MIPI评分（6~11分）或Ki-67指数＞30%。

研究为两个队列设计了差异化的治疗方案，以贴合人群临床特征与治疗需求。老年队列患者接受泽布替尼160mg每日两次口服联合利妥昔单抗375mg/m²静脉注射，以21天为一个治疗周期，诱导治疗共12个周期，后续采用泽布替尼单药维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。年轻高危队列患者接受泽布替尼160mg每日两次口服联合R-BAC方案（利妥昔单抗375mg/m²第1天，苯达莫司汀70mg/m²第2~3天，阿糖胞苷500mg/m²第2~4天），以28天为一个治疗周期，诱导治疗共6个周期；达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）且符合ASCT条件的患者接受ASCT巩固治疗，后续行泽布替尼单药维持，不适合移植者则持续泽布替尼单药治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、CR率、微小残留病（MRD）阴性率及无进展生存期（PFS），安全性终点为治疗相关不良事件（AEs）的类型、发生率及严重程度。

2023年10月至2025年5月，研究共入组23例初治MCL患者，其中22例可进行疗效评估。9例（39.1%）纳入老年队列，13例（60.9%）纳入年轻高危队列。两组患者基线特征均呈现典型的临床难治特点。老年队列中位年龄71岁（范围66~82岁），男女比例7:2，44.4%为高危sMIPI评分，44.4%存在骨髓受累，44.4% Ki-67指数＞30%，11.1%携带TP53突变或缺失。年轻高危队列中位年龄59岁（范围43~63岁），男女比例11:2，53.8%为高危sMIPI评分，84.6%存在骨髓受累，53.8% Ki-67指数＞30%，7.7%为母细胞样变异型。研究人群与真实世界中初治老年及年轻高危MCL患者的特征高度契合，为研究结果的临床外推提供了可靠基础。

中期疗效结果显示，泽布替尼含药分层方案在两个队列中均实现了100%的ORR，且深度缓解与MRD清除效果良好，疾病控制能力较为突出。老年队列ORR达100.0%（95% CI：66.4%~100.0%），CR率为88.9%（8/9，95% CI：51.8%~99.7%）；在5例可进行MRD评估的患者中，4例在第4个治疗周期时达到MRD阴性，MRD阴性率为80.0%，其中包含1例TP53突变患者，提示该方案对高危分子特征患者同样有效。中位随访11.5个月时，老年队列1年PFS率为85.7%（95% CI：51.8%~99.7%），仅1例患者在治疗10个月时出现疾病进展。

年轻高危队列同样表现良好，ORR达100.0%（95% CI：75.3%~100.0%），CR率为84.6%（11/13，95% CI：54.6%~98.1%）；8例在2个治疗周期后进行MRD评估的患者中，7例达到MRD阴性，MRD阴性率为87.5%，其中包括1例母细胞样变异型患者，实现了高危亚型的早期深度缓解。中位随访10.7个月时，该队列患者在12个月内无疾病进展事件，仅1例患者在14.9个月时出现疾病进展。

缓解持续时间方面，两个队列的中位缓解持续时间（DoR）均未达到，81.8%（18/22）的患者缓解持续时间≥6个月，提示泽布替尼含药方案具有持久的肿瘤控制能力。

安全性方面，泽布替尼分层方案的毒性特征与各药物已知的安全性特征一致，整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生。毒性呈现队列差异性，与治疗方案的强度相匹配，体现了分层治疗的安全性优势。≥3级不良事件主要集中在年轻高危队列，包括中性粒细胞减少（38.5%）、贫血（15.4%）、血小板减少（23.1%）及肺炎（23.1%），主要与R-BAC化疗方案相关，经生长因子支持、抗感染等对症支持治疗后均可有效控制。老年队列则展现出良好的安全性，未出现任何≥3级不良事件，仅偶见1~2级心律失常和皮疹，各发生于1例患者（11.1%），无严重毒性反应发生，契合老年患者对治疗毒性的耐受特点。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：MCL的临床治疗强调个体化与分层管理。老年患者和年轻高危患者作为两大难治群体，其治疗痛点与需求存在差异。老年患者多合并高血压、糖尿病等基础疾病，体能状态较差，治疗的核心诉求是在保证疗效的同时最大限度降低治疗毒性；年轻高危患者肿瘤细胞侵袭性强、基因组不稳定性高，对传统化疗易产生原发性耐药，治疗需要兼顾早期深度缓解与长期疾病控制，同时为适合移植的患者搭建良好的移植桥梁。然而，目前临床针对这两类人群缺乏标准化的一线治疗方案，亟需基于药物特性与人群特征设计的差异化治疗策略。泽布替尼的高选择性、强效性与良好安全性，为MCL的分层治疗提供了理想的药物选择。该研究者发起的Ⅱ期研究的中期结果，为初治老年MCL患者和年轻高危MCL患者的一线治疗提供了重要的循证依据。

从疗效来看，泽布替尼含药方案在两个队列中均实现了100%的ORR与高比例的CR率，证实了泽布替尼与抗CD20单抗、传统化疗方案协同的抗肿瘤活性。值得关注的是，该方案展现出良好的早期MRD清除能力，老年队列在第4周期MRD阴性率达80%，年轻高危队列在第2周期即实现87.5%的MRD阴性率，且均能有效清除TP53突变、母细胞样变异型等高危亚型患者的微小残留病灶。早期、深度的MRD清除有助于延缓疾病复发，也为后续限时治疗策略的探索提供了可能。泽布替尼的高选择性BTK抑制作用可持续阻断肿瘤细胞信号通路，与利妥昔单抗或R-BAC方案形成协同，从多维度实现肿瘤细胞的清除与抑制。

在安全性方面，该研究进一步验证了泽布替尼的安全特性，且分层方案实现了疗效与毒性的平衡。老年队列采用的泽布替尼联合利妥昔单抗方案实现了“零≥3级不良事件”，仅存在轻微的1~2级毒性。这一结果对于老年MCL患者具有重要临床意义，既避免了传统化疗带来的骨髓抑制、重要器官损伤等严重毒性，提升了患者的治疗依从性与生活质量，也使老年患者能够顺利完成全程诱导治疗，充分发挥药物的疗效优势。年轻高危队列的≥3级不良事件主要与R-BAC化疗方案相关，泽布替尼的加入未显著增加方案的毒性负担，且所有重度不良事件经对症治疗后均可有效控制，无治疗相关死亡发生，实现了疗效提升与毒性可控的平衡，同时为适合移植的患者保留了良好的体能状态，保障了后续ASCT巩固治疗的顺利开展。

总体而言，这项研究者发起的Ⅱ期研究的中期结果证实，泽布替尼含药分层方案在初治老年MCL患者和年轻高危MCL患者中具有良好的疗效与安全性。随着研究的进一步推进，泽布替尼含药分层方案有望为初治MCL的临床治疗提供更多参考。

参考文献

[1]Qing Zhang, Yi Wu, Xueli Jiao, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib-containing regimens in patients with newly diagnosed Mantle Cell Lymphoma: Interim results from a Phase II investigator-initiated study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1823.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

04月22日

岳养军

西安国际医学中心医院肿瘤医院 | 放疗科

泽布替尼对MCL，在老年或年轻人都显著获益，期待进一步的真实世界结果。