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Cell | 深度学习逆转转录组药物设计平台GPS，推进肝癌/肺纤维化新药发现新范式

03月19日

来源：BioArt

如何精准筛选并设计出能逆转疾病表型的治疗药物，一直是药物研发人员攻关的核心难题。传统药物筛选方法多依赖单一蛋白靶点对接或基于有限的表型筛选数据建模，难以充分利用转录组学技术带来的海量分子特征，极大限制了新药研发的效率与广度。而现有转录组逆转的药物重定位策略，受限于已表征化合物，无法支撑全新化合物的筛选与优化。

2026年3月17日，密歇根州立大学、密歇根大学、斯坦福大学亚洲肝病研究中心合作研究团队在Cell发表研究论文 Deep-learning-based de novo discovery and design of therapeutics that reverse disease-associated transcriptional phenotypes。研发出基于逆转转录组的AI药物发现平台GPS，实现了大规模化合物库的虚拟筛选和先导分子的精准优化，并依托结构-基因-活性关系解析药物作用机制，落地肝细胞癌、特发性肺纤维化两大难治性疾病的新药发现验证，为转录组导向的AI药物研发开创了全新范式。

首先，研究团队重构药物研发逻辑，打造GPS（Gene expression profile Predictor on chemical Structures）平台，实现了核心技术突破 ——仅通过化合物的化学结构，即可精准预测其诱导的全转录组扰动特征。为解决高通量转录组数据中的技术与生物学噪声问题，团队开发了稳健协同学习（RCL）框架，通过多网络知识融合对高质量数据点重新加权，大幅提升了模型的泛化能力。为突破训练数据中 978 个landmark基因的局限，GPS引入Gene Ontology知识，将预测范围扩展至 2198 维高置信度的核心基因表达特征，且具有跨细胞背景的保守性，使平台能够脱离特定细胞模型的限制，广泛应用于不同疾病的药物筛选。同时，研究团队还开发了Z-RGES 标准化逆转评分函数，解决了传统评分受化合物调控基因数量影响的弊端。为赋能先导化合物优化，研究团队首次实现了基于MolSearch分子生成模型和Z-RGES、QED等属性的多目标分子优化流程，以及基于“结构-基因-活性”关系新概念的机制解析。在肝细胞癌（HCC）、特发性肺纤维化（IPF）新药研发项目中实现了全流程突破。

HCC是全球第六大常见癌症、第三大癌症相关死亡原因，现有治疗手段疗效有限、缺乏高选择性药物。研究团队利用 GPS 平台，对 ZINC 数据库近 700 万个类药化合物进行筛选。苗头化合物对 HepG2、Huh7 等肝癌细胞系的 IC50 值约 4μM，而不影响正常原代肝细胞活力。通过 MolSearch 平台对其进行结构优化，将呋喃取代为吸电子的三氟甲基苯，优化得到的MSU-45302对三种肝癌细胞系的 IC50 值达到亚微摩尔水平，活性强于一线靶向药索拉非尼。体内实验显示，MSU-45302 经瘤内注射后可显著减小 Huh7 异种移植瘤体积，且口服给药后血浆暴露浓度能维持治疗水平 5-10 小时，具备良好的成药潜力。团队提出结构-基因-活性关系（SGAR）新概念，揭示该系列化合物抗肝癌的作用机制为抑制UHRF1，调控下游 DNA 低甲基化通路。UHRF1 在肝癌组织中广泛高表达，是肝癌患者的不良预后标志物，这一发现也为肝癌精准治疗提供了潜在新靶点。

IPF是一种罕见慢性肺部疾病，患者确诊后中位生存期仅约 3 年，目前尚无根治方案，且疾病发病涉及多种细胞类型的转录组异常，传统药物难以实现多靶点覆盖。研究团队创新性整合单细胞与 bulk RNA-seq 数据，构建了涵盖上皮、间充质、免疫等多种细胞类型的 IPF 特征图谱，基于药效数据迭代选择IPF关键细胞类型。首先，老药新用流程发现pyrithyldione在体外、体内能有效逆转 IPF 相关的多细胞类型基因表达特征，效果与 FDA 批准药物尼达尼布相当。因此针对 pyrithyldione显著逆转的上皮细胞、间充质细胞IPF特征，研究团队利用GPS筛选了 Enamine HTS 库，发现全新化合物Drug 18，在多个患者样本中稳定降低 FN1、SMA、CTHRC1 等核心纤维化标志物的表达，为IPF新机制药物研发提供了全新候选分子。

综上所述，本研究构建并实践了转录组导向的AI药物发现新范式，GPS平台实现了从疾病新机制挖掘、药物大规模虚拟筛选、先导分子优化到机制阐明的全流程覆盖，为肝细胞癌、特发性肺纤维化等难治性复杂疾病带来了多款具有临床转化潜力的候选分子，也推动重大复杂疾病新药研发向系统化、精准化时代迈进。

邢婧博士（现任临港实验室青年研究员）、斯坦福医学院谭明典博士、密歇根州立大学Dmitry Leshchiner博士、孙梦莹博士、Mohamed Abdelgied博士为本文的共同第一作者。密歇根州立大学陈斌教授、密歇根大学周家雨教授、斯坦福亚洲肝病研究中心Mei-Sze Chua博士、密歇根州立大学李小鹏教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.016

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
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03月19日

魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

HCC是全球第六大常见癌症、第三大癌症相关死亡原因，现有治疗手段疗效有限、缺乏高选择性药物。