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Nature｜当内质网应激持续激活：ATF6α重塑肝癌的代谢与免疫状态

03月19日

来源：BioArt

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的80–85%，通常发生于慢性肝炎、脂肪性肝病或肝硬化等长期炎症与代谢失衡背景下^【1】。尽管免疫检查点阻断治疗（ICB）的引入在一定程度上改善了晚期HCC患者的生存，但肿瘤高度异质的代谢状态和免疫抑制微环境，仍然严重限制了整体疗效。

在HCC中，肿瘤浸润性T细胞普遍呈现功能耗竭，表现为PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子的高表达，并与不良预后密切相关。即便在接受免疫治疗的患者中，肿瘤内部持续存在葡萄糖竞争、缺氧以及乳酸等代谢副产物积累所带来的代谢压力，仍会削弱T细胞效应功能，并为肿瘤免疫逃逸提供温床^【2】。

内质网（ER）应激及其诱导的未折叠蛋白反应（UPR）是细胞应对代谢负荷和蛋白稳态失衡的核心适应机制，在慢性肝病和多种肿瘤中长期激活^【3】。UPR主要由PERK、IRE1α和ATF6α三条信号轴介导，其中ATF6α经剪切生成的活性片段可进入细胞核，调控内质网伴侣蛋白及代谢相关基因的表达。与PERK和IRE1α在肿瘤中的作用已被广泛研究不同，ATF6α在肿瘤发生和肿瘤免疫中的功能长期缺乏系统认识^【4】。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）Mathias Heikenwälder实验室、美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学探索研究所Randal J. Kaufman实验室和慕尼黑工业大学Dirk Haller实验室等在Nature杂志发表了题为Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance的研究文章，系统揭示了ATF6α在肝癌中的致癌作用。研究发现，在慢性肝损伤与HCC中，持续激活的ATF6α不再维持稳态，而是转变为驱动肿瘤发生的关键因子。其核心机制在于ATF6α直接抑制糖异生关键酶FBP1的转录，显著增强对糖酵解的依赖，由此造成的营养枯竭与乳酸积累限制了CD8⁺ T细胞代谢与功能，形成免疫抑制微环境并推动肿瘤发生。

多项人类HCC数据集和组织学分析显示，ATF6α在肿瘤组织中显著激活，且激活水平与患者生存期缩短密切相关。高ATF6α激活的肿瘤往往伴随更高的肿瘤分级、细胞周期活跃以及代谢重编程特征。蛋白质组和免疫组化进一步证实，这类肿瘤中ATF6α靶基因和糖酵解相关蛋白显著上调，而FBP1明显下调，提示ATF6α激活与侵袭性表型和不良预后高度相关。

空间转录组和成像分析显示，ATF6α 高表达区域同时激活糖酵解、缺氧和免疫检查点通路。虽然这些区域中CD8⁺ T细胞浸润增加，但其PD-1⁺和终末耗竭比例显著升高，提示免疫细胞“数量存在但功能受限”。值得注意的是，在接受抗PD-1治疗并获得完全缓解的患者中，肿瘤ATF6α激活特征反而更为明显，提示ATF6α高活化状态可能与免疫治疗应答密切相关。

在机制层面，肝细胞特异性持续激活ATF6α的小鼠模型在早期即出现内质网应激、肝损伤和代偿性增殖，nATF6α核转位明确，并随年龄增长发展为自发性肝癌。转录组和染色质分析显示，ATF6α直接结合并抑制FBP1启动子，导致糖异生受阻、糖酵解增强和肝糖原耗竭。这些结果表明，肝细胞中持续的ATF6α激活通过代谢重编程（糖酵解增强、糖异生受阻）和促癌信号驱动肝损伤和肿瘤相关表型，与人类HCC高度一致。

另一方面，恢复肝细胞中功能性FBP1表达可显著逆转上述病理改变，减轻内质网应激、抑制糖酵解并改善免疫抑制状态。持续ATF6α激活通过代谢重编程和免疫抑制机制驱动肝癌发生和发展，而FBP1恢复具有明显的保护作用。相应地，无论是全身性还是肝细胞特异性敲除Atf6，均可在多种肝癌模型中显著降低肿瘤负荷、恢复代谢稳态并减轻T细胞耗竭，对HCC的发生和进展具有显著抑制作用。

研究进一步验证了靶向ATF6α的治疗潜力。通过肝细胞优先摄取的GalNAc偶联ASO抑制Atf6，在多个临床前模型中均显著缓解肝损伤和肿瘤负荷。无论是在MUP-uPA模型的早期阶段，还是在已形成肿瘤的高脂饮食喂养小鼠中，抑制ATF6α都能有效减轻内质网应激、纠正糖代谢失衡并阻断肿瘤进展，且不需要直接干预上游致病刺激本身。这表明，ATF6α激活并非短暂应激反应，而是维持病理状态持续存在的关键驱动节点。

转录组分析显示，ATF6α激活在癌前阶段即已重塑肝脏免疫生态。仅在3个月龄时，肝脏中便出现免疫介导癌症场（ICF）特征升高，伴随免疫抑制和TGFβ信号增强；这一变化可通过恢复FBP1表达被有效逆转。在人类HCC中，ATF6α激活特征主要富集于炎症型、尤其是免疫耗竭亚类肿瘤，并与多种预测免疫检查点阻断应答的转录特征正相关，提示肝细胞特异性持续激活ATF6α促进早期肝损伤，并在炎症且免疫抑制的微环境中逐步增强癌基因信号。

在细胞层面，肝细胞特异性ATF6α激活优先损害对葡萄糖敏感的CD8⁺T细胞功能。单细胞转录组显示，CD8⁺T细胞虽数量增加，但其糖酵解和氧化磷酸化能力同时受限，而CD4⁺T细胞和髓系细胞受影响较小。体外实验证实，ATF6α激活的肝细胞通过增强葡萄糖消耗和乳酸释放，以非细胞自主方式抑制邻近T细胞的杀伤功能。因此，肝细胞ATF6α激活通过代谢重编程（尤其是乳酸介导）以非细胞自主方式抑制邻近T细胞的抗肿瘤免疫监视，与人类HCC中观察到的免疫耗竭表型一致。

值得注意的是，这种免疫抑制状态并非对免疫治疗完全不敏感。ATF6α激活的肿瘤中同时存在免疫耗竭与ICB敏感的空间特征；在多种模型中，ATF6α激活显著增强了抗PD-1的疗效，并伴随CD8⁺ T细胞代谢与效应功能的恢复。由此可见，ATF6α通过代谢和微环境重塑，将肝癌推向一种免疫受限但可被重新激活的状态。

综上所述，本研究揭示了ATF6α在慢性肝损伤中从适应性应激因子转变为肿瘤驱动因子的分子基础。通过重塑肝细胞代谢并限制免疫监视，ATF6α将慢性ER应激、肿瘤发生与免疫治疗响应紧密连接在一起。这一发现不仅重新定义了ER应激在肝癌中的功能角色，也为代谢–免疫耦合视角下的精准免疫治疗提供了新的理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-10036-8

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-as

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