对于完成根治性手术和辅助治疗后ctDNA仍为阳性但影像学未见疾病证据的结直肠癌（CRC）患者，当前的标准处理仅为主动监测，缺乏有效的治疗干预手段——而这一人群面临高复发风险。如何在这一分子残留病灶（MRD）窗口期引入新型治疗以争取治愈机会，已成为CRC领域亟待回答的关键问题。Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）是一种靶向MET的抗体药物偶联物（ADC），利用c-MET蛋白在CRC细胞中的广泛表达作为“归巢信标”，将拓扑异构酶I抑制剂载荷精准递送至肿瘤细胞，其抗肿瘤机制独立于c-MET信号通路抑制。基于该药在晚期CRC中已显示的初步疗效和可控的安全性特征，一项全球性II期随机对照研究（NCT07023289）正在评估Temab-A对比主动监测能否改善辅助治疗后ctDNA阳性CRC患者的无病生存期（DFS）并促进ctDNA清除。美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心Kanwal P.S. Raghav博士近日就该研究的设计理念、早期证据及未来前景进行了深入解读。本文对相关内容进行编译整理，以飨读者。
近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性但影像学未见疾病证据这一状态，已被确立为分子残留病灶（MRD）的可靠生物标志物，并成为结直肠癌（CRC）及其他恶性肿瘤复发的强预测因子。观察性及前瞻性研究均表明，ctDNA阳性患者的复发风险显著升高，而纵向动态检测可进一步提高残留病灶检测的灵敏度。基于这些发现，研究者开始探索MRD窗口期是否可以作为在影像学复发之前引入治愈性治疗的干预时机。
美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心胃肠肿瘤内科副教授Kanwal P.S. Raghav博士近日就一项II期临床试验（NCT07023289）接受了Oncology Live的专访。该研究评估了靶向MET的抗体药物偶联物（ADC）telisotuzumab adizutecan（Temab-A，曾用名ABBV-400）对比标准治疗（SOC）主动监测在辅助治疗后ctDNA阳性CRC患者中的疗效与安全性。
为何在结直肠癌中靶向c-MET？
目前，对于完成根治性治疗后ctDNA仍为阳性的CRC患者，标准处理方式为手术切除肿瘤后进行辅助治疗，随后转入主动监测。然而，目前尚无获批的针对c-MET过表达肿瘤的特异性治疗药物，而c-MET扩增是一种常见的分子事件，可促进肿瘤进展和转移。
Raghav博士指出：“所有这些临床试验都处于一个已经用尽标准治疗方案的临床场景中——尽管影像学上没有疾病证据，但患者仍存在MRD。因此，此时的标准治疗就是主动监测。”
Temab-A是一种MET靶向ADC，由针对新型c-MET表位的验证抗体与拓扑异构酶I抑制剂载荷偶联而成。与c-MET靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或单克隆抗体不同，Temab-A的抗肿瘤作用并不依赖于对c-MET信号通路的抑制，而是将c-MET受体作为细胞靶向递送机制，将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞内部。
Raghav博士解释道：“MET蛋白在所有CRC细胞上普遍表达，使其成为一种高度普适的生物标志物。利用这一蛋白作为'归巢信标'，我们可以将细胞毒性化疗载荷直接递送至肿瘤细胞内部。”
早期疗效和安全性数据表明，这一c-MET靶向ADC有潜力进入CRC治疗领域，并在辅助治疗后的MRD场景中实现治愈目标。Raghav博士表示：“该药物在IV期肠癌中已显示出令人鼓舞的活性，目前正在更大规模的确证性试验中接受评估。但将其引入MRD治疗场景是合理的，因为我们已经看到了疗效信号。此外，我们可以利用这一疾病负荷较低的窗口期，争取在这一阶段实现治愈。”
Temab-A I期研究的早期证据支持
在一项首次人体I期研究（NCT05029882）中，研究者纳入了BRAF野生型、微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）、既往接受治疗进展的CRC患者，评估了Temab-A在多个剂量水平的抗肿瘤活性。
在2.4 mg/kg剂量组（n=40例）中，客观缓解率（ORR）为18%，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月（95%CI，3.8~5.9个月）。3.0 mg/kg剂量组（n=41例）的ORR为24%，中位PFS为4.1个月（95%CI，2.6~6.7个月）。1.6 mg/kg剂量组（n=32例）的ORR为6%，中位PFS为5.1个月（95%CI，2.8~6.8个月）。
生物标志物分析提示，c-MET高表达患者获益更为明显。在肿瘤细胞3+染色强度≥10%的患者中，接受≥2.4 mg/kg剂量Temab-A治疗的ORR达37.5%，中位PFS为5.4个月（95%CI，2.7~6.9个月）；相比之下，生物标志物阴性患者在相似剂量水平下的ORR为14%，中位PFS为4.5个月（95%CI，3.8~5.9个月）。在所有接受≥2.4 mg/kg剂量治疗的患者中，总体ORR为20%，中位PFS为4.6个月（95%CI，3.9~5.4个月）。
安全性方面，血液学TEAE呈剂量依赖性。1.6 mg/kg、2.4 mg/kg和3.0 mg/kg剂量组中，≥3级TEAE的发生率分别为38%、73%和88%。最常见的≥3级血液学TEAE包括贫血（分别为13%、33%、54%）、中性粒细胞减少症（分别为6%、20%、32%）和血小板减少症（分别为0%、8%、17%）。共有25例患者（20.5%）因TEAE停药，最常见原因为贫血（n=4例）、肺炎（n=3例）和发热性中性粒细胞减少症（n=2例），其中13例停药被判定与Temab-A相关。
Raghav博士强调，在MRD场景中，耐受性考量尤为重要，但同时也必须充分认识到ctDNA阳性人群的高复发风险。他表示：“在这一根治性治疗后的场景中，患者存在MRD但无影像学疾病证据，大多数患者是无症状的。因此，引入这一治疗领域的药物必须具有令人信服的疗效，我们需要设定更高的疗效门槛。如果给予患者大量毒性却未能带来治愈，这将是不可接受的。”
Temab-A II期研究设计
这项全球性、开放标签、随机对照II期研究纳入年龄≥18岁、经组织学或细胞学确认的结肠或直肠腺癌患者，要求在辅助治疗结束后ctDNA检测阳性，且在Temab-A首次给药前6周内经胸部、腹部和盆腔CT扫描及肝脏MRI确认无影像学疾病证据。
入组条件还包括：在辅助治疗阶段接受≥3个月含铂双药化疗；具有可用于c-MET蛋白水平评估的手术肿瘤组织；首次给药前ECOG PS为0或1分；已完成原发灶和转移灶的R0切除。值得注意的是，对于寡转移灶的根治性消融治疗是允许的，前提是研究者判定消融已完全治疗了相应病灶。
主要排除标准包括：具有临床意义的肺部特异性疾病病史、未治疗的脑或脑膜转移或其他恶性肿瘤、间质性肺病或肺炎、心脏疾病或其他具有临床意义的医学状况、筛选前3年内的其他恶性肿瘤（转移或死亡风险极低者除外），以及存在微卫星不稳定性或错配修复缺陷。
研究计划入组约140例患者，按1:1随机分配至Temab-A组（2.4 mg/kg，每3周静脉给药一次，n=70例）或主动监测组（监测9个月，n=70例）。ctDNA检测将在第2、3、4周期的第1天以及第6个月和第9个月进行；CT扫描每隔一个周期进行一次。随访安排为前2年每3个月一次，随后3年每6个月一次。
研究的主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。关键次要终点包括6个月、12个月及任意时间点的ctDNA清除率、总生存期（OS）、从随机分组到ctDNA清除的时间、ctDNA清除持续时间、安全性以及药代动力学和免疫原性。
Raghav博士表示：“如果这项研究结果为阳性并达到其主要终点，它将成为在MRD治疗领域最早确立新型治疗药物的研究之一。对于ctDNA阳性人群，我们将确定性地推动该药物在这一场景中的应用。”
展望未来，Raghav博士指出，ctDNA指导的治疗策略可通过提供更高灵敏度的残留病灶检测以及更实时、动态的肿瘤负荷评估来补充现有的CRC监测策略。他同时坦言：“这对监测策略的影响是一个相对复杂的问题，因为它仍取决于实际有多少患者真正实现了疾病治愈。但我相信，即使在这些新型治疗药物显示出疗效之后，整合ctDNA的现有监测策略仍然是必需的。”
Temab-A在转移性CRC中的其他II期探索
除MRD场景外，Temab-A还在转移性CRC中开展了多项联合方案的评估。
AndroMETa-CRC-533研究（NCT06820463）是一项全球性、开放标签、随机II期试验，正在评估Temab-A联合标准方案治疗pMMR转移性CRC的安全性和疗效，计划入组约300例患者，包含两个子研究。子研究1纳入KRAS/NRAS突变型原发肿瘤或右半KRAS/NRAS野生型原发肿瘤患者；子研究2纳入KRAS/NRAS/BRAF野生型且原发肿瘤位于左半的患者。在剂量扩展和递增阶段，患者将分别接受Temab-A联合FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）及贝伐珠单抗（子研究1），或Temab-A联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙及帕尼单抗（子研究2），涉及多个剂量水平。
另一项II期试验（NCT06107413）于2023年11月启动，评估Temab-A联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙及贝伐珠单抗治疗既往经治转移性CRC的疗效。截至2024年4月23日，该研究已入组19例BRAF V600野生型、MSS或pMMR的转移性CRC患者。安全性导入阶段纳入30例患者，接受不同剂量水平的Temab-A联合方案治疗；第二阶段为剂量优化阶段，计划入组176例患者，分布于4个研究队列，分别评估低剂量或高剂量方案每4周或每2周给药。此外，研究还设有一个SOC对照队列，接受FOLFIRI（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康）联合贝伐珠单抗每2周方案。
ctDNA指导下的MRD干预策略正在成为CRC领域的重要研究方向。Temab-A作为MET靶向ADC，凭借c-MET在CRC中的广泛表达以及独特的载荷递送机制，在MRD窗口期的探索值得关注。该II期随机对照研究的结果将为ctDNA阳性CRC患者是否能从主动监测向积极干预转变提供重要证据。
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