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邵志敏/江一舟教授团队Cell重磅发文：感觉神经元驱动三阴性乳腺癌免疫排斥微环境形成，CGRP拮抗剂或可增强抗PD-1疗效

03月13日

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性较强、治疗选择相对有限的亚型之一。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来了新的治疗机会，但整体获益仍较有限，肿瘤微环境中的免疫排斥现象被认为是重要原因之一。2026年2月，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、肖毅研究员及复旦大学脑科学转化研究院倪金飞研究员等合作完成的一项研究发表于Cell，系统揭示了TNBC中一条由感觉神经元主导的“神经—基质—免疫”调控轴：肿瘤来源NGF激活感觉神经元，诱导其释放CGRP，后者进一步作用于癌症相关成纤维细胞（CAF），促进胶原沉积和致密细胞外基质形成，最终推动免疫排斥型肿瘤微环境建立。研究还提示，CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮（rimegepant）在临床前模型中可与抗PD-1治疗产生协同作用，为TNBC免疫增敏提供了新的转化思路。该研究的开创性发现还引来了国际同行的高关注，杂志同期刊发了由国际著名学者撰写的专文评述。【肿瘤资讯】报道如下。

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TNBC免疫治疗为何仍面临“冷肿瘤”难题

近年来，免疫治疗已成为TNBC治疗格局中的重要组成部分，但无论在早期还是晚期阶段，真正能够从免疫治疗中持续获益的患者仍然有限。原论文指出，既往研究已提示部分TNBC存在明显的免疫排斥现象，即效应免疫细胞难以进入肿瘤实质，而是被阻挡在肿瘤周边或间质区域之外。围绕这一问题，现有研究更多集中于肿瘤细胞、免疫细胞以及CAF本身，而对于外周神经系统在其中扮演的角色关注相对不足。

临床线索：嗜神经侵袭与不良预后、免疫抑制和纤维化相关

研究团队首先在复旦大学附属肿瘤医院TNBC队列中整合分析了465例病例，并结合TCGA-TNBC外部队列进行了验证。结果显示，嗜神经侵袭（PNI）阳性的患者无复发生存较差，同时更常伴随较晚的淋巴结分期以及更高的转移风险，尤其与骨转移增加相关。多因素Cox分析进一步提示，PNI是TNBC中的独立不良预后因素。

进一步分析显示，PNI阳性肿瘤往往呈现出“免疫浸润低、间质活化高”的双重特征。一方面，这类肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、CD4阳性T细胞以及三级淋巴结构/淋巴聚集均显著减少；另一方面，间质评分升高、纤维化程度加重、纤维化相关基因表达增强。研究据此提出，PNI不仅是局部神经周围的病理现象，更可能对应一种广泛失调的肿瘤微环境状态。

关键发现一：TNBC中以感觉神经元为主，而非泛化的“神经增多”

在乳腺组织中，感觉神经、交感神经和副交感神经均有分布。研究者通过多重免疫荧光比较发现，在TNBC肿瘤组织内部，占主导地位的并不是交感或副交感神经，而是感觉神经元，其神经突面积约占肿瘤内总神经突面积的70%。这一结果提示，TNBC中的神经改变具有一定特异性，真正参与微环境塑造的核心成分，可能是感觉神经元而非笼统意义上的神经纤维增加。

关键发现二：肿瘤来源NGF驱动感觉神经元活化

针对“感觉神经元为何会在TNBC中富集并被激活”这一问题，研究团队利用空间转录组等技术进行了分析。结果表明，在PNI区域附近，神经生长因子（NGF）呈明显富集状态，而其主要来源是肿瘤细胞，而不是CAF。体外实验显示，肿瘤细胞条件培养基可促进感觉神经元神经突生长，并诱导其释放更多神经肽CGRP；在体内敲低肿瘤细胞Ngf表达后，则可抑制肿瘤生长，减少神经浸润和胶原沉积，同时改善免疫细胞浸润。作者据此认为，肿瘤来源NGF是这一神经调控过程的重要起点。

关键发现三：感觉神经元并非直接抑制免疫细胞，而是通过CAF塑造“基质屏障”

研究的一个重要推进在于，它并未将感觉神经元简单理解为直接抑制免疫细胞的因素，而是进一步明确了其主要作用靶点是CAF。通过空间拓扑分析、多重免疫荧光及功能实验，研究团队发现，感觉神经元与CAF在空间上高度邻近，而免疫细胞则更多位于被排斥的一侧。进一步分型显示，最靠近PNI区域的是肌成纤维样CAF，即myCAF。

在体外，感觉神经元条件培养基可驱动CAF向myCAF表型转化，表现为细胞收缩能力增强、胶原相关基因表达上调以及胶原凝胶收缩能力增加。这表明，感觉神经元通过重编程CAF，推动其形成更强分泌和收缩能力的间质细胞群，进而在肿瘤内构建致密细胞外基质。

关键发现四：CGRP-RAMP1-cAMP/PKA/CREB1轴连接神经信号与胶原沉积

在候选神经递质筛查中，研究者发现，CGRP是介导上述过程的关键分子。只有CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮能够显著逆转神经元条件培养基诱导的myCAF表型。进一步结合单细胞数据和组织验证显示，CGRP受体复合体关键组分RAMP1主要表达于CAF，尤其富集于myCAF。

机制研究表明，CGRP与CAF表面RAMP1结合后，可激活cAMP/PKA/CREB1信号通路，进而促进Fn1、Col1a1、Acta2等多种基质相关基因转录，推动胶原沉积和myCAF分化。最终结果是肿瘤周围形成更致密的胶原网络，效应T细胞难以进入肿瘤实质，免疫排斥型微环境由此形成。

瑞美吉泮与抗PD-1联用显示协同潜力

在动物模型中，研究团队分别通过激活感觉神经元和消融感觉神经元，从正反两个方向验证了该轴线的功能意义。结果显示，感觉神经元激活可加速肿瘤生长、加重纤维化并减少多类免疫细胞浸润；相反，感觉神经元消融则可减缓肿瘤生长，减少总胶原和I型胶原沉积，并改善免疫浸润。

在治疗层面，作者进一步评估了已获批偏头痛药物瑞美吉泮的潜在价值。结果显示，在TNBC同基因小鼠模型中，瑞美吉泮可抑制肿瘤生长，减少myCAF比例和I型胶原沉积，同时增加肿瘤内免疫细胞浸润。更重要的是，当瑞美吉泮与抗PD-1治疗联合使用时，其抑瘤作用优于任一单药，并伴随肿瘤内细胞毒性免疫细胞增加。论文据此提出，CGRP拮抗剂有望作为TNBC免疫治疗的增敏策略之一。需要强调的是，这一结论目前仍主要建立在临床前模型基础上。

生物标志物探索：CGRP可能提示不良预后及较差免疫治疗应答

除了治疗靶点价值外，研究还对CGRP的生物标志物意义进行了初步探索。在110例TNBC临床样本中，CGRP阳性与较差预后相关。在新辅助免疫治疗队列中，CGRP阳性患者呈现出更低的TIL浸润，并显示出免疫治疗疗效较差的趋势。

同期评述：将“神经—成纤维细胞轴”带入TNBC免疫治疗视野

这项研究发表后，《Cell》同期刊发了评述，对该工作给予了较高评价。同期评述的核心观点是，这项研究不仅提出了一个新的分子通路，更重要的是将感觉神经元正式纳入TNBC肿瘤微环境重塑的框架之中。按照这一思路，感觉神经元并不是微环境中的旁观者，而是通过重编程CAF、促进细胞外基质重塑，间接塑造了免疫细胞无法有效进入肿瘤核心的“硬而冷”状态。也正因此，神经元—CAF轴被认为可能成为值得进一步开发的治疗脆弱点。结合原论文结论，这一评述实际上强化了一个重要认识：改善TNBC免疫治疗反应，未必只需要直接作用于免疫系统，也可能需要先打破阻挡免疫细胞进入肿瘤的组织结构屏障。根据原论文正文，作者亦在讨论部分指出，鉴于瑞美吉泮已具备既往安全性基础，未来值得进一步开展联合免疫治疗的临床研究。

小结

总体来看，这项研究系统描绘了TNBC中“肿瘤细胞NGF—感觉神经元CGRP—CAF表面RAMP1—cAMP/PKA/CREB1—胶原沉积与免疫排斥”的机制链条，拓展了对PNI、基质重塑和免疫耐受之间关系的理解。其最值得关注的意义在于，研究把神经生物学与肿瘤免疫治疗连接起来，为TNBC免疫增敏提供了新的上游切入点。对于临床而言，这项工作为后续围绕CGRP拮抗剂联合免疫治疗的转化研究提供了明确方向。

参考文献

Zhang et al., Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

03月16日

刘园园

丰县人民医院 | 肿瘤科

感谢分享，受益匪浅！

03月15日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

学习学习学习学习学习

03月15日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

虽然免疫治疗（如PD-1抑制剂）为部分早期和晚期患者带来了生存的曙光，但在真实的临床实践中，多数患者由于肿瘤微环境异常固有的免疫排斥特性，往往表现出原发性或获得性耐药。