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前腺纪实 | 从ARANOTE与ARASENS看达罗他胺引领mHSPC全人群诊疗新篇章

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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随着人口老龄化的加剧，临床医生面临的挑战日益复杂：前列腺癌患者的中位确诊年龄已达72岁，其中超过四分之三的患者年龄在65岁以上，且往往伴随高血压、心力衰竭等心血管合并症。这种复杂的临床图景要求治疗方案不仅要追求生存期的延长，更需兼顾耐受性与生活质量。

在这一背景下，达罗他胺凭借其独特的分子结构和卓越的循证医学证据，正在重塑mHSPC的治疗格局。从ARASENS研究确立的三联疗法（达罗他胺+ADT+多西他赛），到ARANOTE研究证实的二联疗法（达罗他胺+ADT），达罗他胺构建了覆盖全人群、全瘤荷的灵活治疗体系。肿瘤资讯特别邀请邢毅飞教授、汪良教授结合达罗他胺临床研究数据与药理学特性，深入剖析达罗他胺如何为mHSPC患者带来“更强效、更安心”的治疗选择。

双径并行，长期生存——从ARASENS到ARANOTE的全面获益验证

随着mHSPC治疗理念的不断迭代，临床决策已从单一的“去势”转向更为积极的联合强化治疗。ARASENS研究作为mHSPC领域的里程碑式试验¹，达罗他胺联合ADT及多西他赛的三联方案可显著降低死亡风险，确立了其在mHSPC治疗中的基石地位。然而，真实世界中仍有大量患者因高龄、虚弱或合并症无法耐受化疗，这部分人群迫切需要一种去化疗但疗效不减的强化方案。

III期ARANOTE研究纳入了包括中国在内的全球669例mHSPC患者，评估了达罗他胺联合ADT对比安慰剂联合ADT的疗效与安全性²。研究结果显示，达罗他胺组主要终点影像学无进展生存期（rPFS）显著延长，疾病进展或死亡风险降低了46%（HR=0.54, P<0.0001）。基于rPFS结果预测的总生存期（OS）风险比为0.64，意味着死亡风险有望降低36%。这一数据不仅为临床提供了达罗他胺新的二联疗法选择，更与其三联疗法的优异表现形成了完美的互补。

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深入分析ARANOTE研究的亚组数据，发现无论是高瘤负荷还是低瘤负荷患者，达罗他胺联合ADT均显示出一致的rPFS改善，风险降低幅度分别达到40%和70%³。此外，在年龄分层分析中，所有年龄亚组中达罗他胺均表现出稳健的疗效优势，且显著延迟了至去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间^3,4。

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至此，达罗他胺通过ARASENS和ARANOTE两项重磅研究，成功构建了“二联强效、三联更优”的治疗矩阵。对于追求更高治疗目标、体能允许的患者，三联方案可作为首选起始治疗；而对于不适合化疗或倾向于去化疗策略的患者，二联方案则提供了强效且安全的保障。这种灵活的治疗策略选择，使得临床医生能够根据患者的具体情况量体裁衣，最大化患者的生存获益。

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深度缓解，快速达标——PSA变化趋势与真实世界证据的共鸣

前列腺特异性抗原（PSA）不仅是前列腺癌诊断的标志物，更是评估治疗反应深度与预后的关键指标。研究表明，治疗后PSA下降的深度及速度与患者的长期生存密切相关。达到深度PSA缓解（PSA < 0.2 ng/ml）往往预示着更长的无进展生存期和总生存期⁵。因此，能否快速、深度地控制PSA水平，成为衡量新型内分泌治疗药物效能的重要标尺。

在ARANOTE研究中，达罗他胺组展现出卓越的PSA控制能力。数据显示，达罗他胺联合ADT治疗任意时间点达到PSA深度缓解的患者比率高达87.6%⁶。生存分析进一步证实，在达罗他胺治疗组中，实现深度PSA缓解的患者，其影像学进展或死亡风险较未达标者显著降低，至mCRPC及至PSA进展的时间均得到大幅延长⁵。

这一来自随机对照试验（RCT）的结论，在真实世界研究（RWE）中得到了进一步验证。国内多中心的真实世界数据显示，mHSPC患者接受达罗他胺联合ADT治疗后，PSA水平呈现出“断崖式”下降。治疗1个月时，中位PSA较基线降幅即超过95%；至3个月时，绝大多数患者实现了PSA50甚至PSA90的缓解^7,8。更有研究指出，患者达到PSA < 0.2 ng/ml的中位时间仅需1.98个月⁹。这种快速且深度的生化缓解，不仅增强了医生与患者的治疗信心，更为后续的长期生存获益奠定了坚实的生物学基础。

值得一提的是，真实世界数据还证实了达罗他胺在安全性方面的优势。在纳入高龄、多合并症患者的复杂临床场景下，达罗他胺治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率低，且多为1-2级轻度反应，因不良事件导致的停药率极低⁸。这表明，达罗他胺在快速强效控制肿瘤的同时，并未以牺牲患者的生活质量为代价，真正实现了疗效与安全的双重达标。

结构非凡，药理溯源——柔性连接子铸就高选择性与低毒性

达罗他胺之所以能在临床实践中展现出“强效低毒”的独特魅力，归根结底源于其差异化的分子结构设计。达罗他胺创新性地引入了“柔性连接子”及尾端的极性基团，这种结构上的改良塑造了“ARi Plus”，为其带来了药代动力学和药效学上的双重突破^10,11。

首先，从药效学角度看，达罗他胺独特的分子构型使其与雄激素受体（AR）的结合更加紧密。临床前研究数据显示，达罗他胺对AR的亲和力（Ki值）显著高于其他二代ARi，且对AR转录激活的抑制能力（IC50值）也更强¹²。这种高亲和力与强抑制性，解释了为何在临床研究中，即便面对高瘤负荷或高基线PSA的挑战，达罗他胺依然能实现快速深度的PSA缓解和显著的生存获益。

其次，从安全性角度看，达罗他胺的结构优势更为突出。传统的二代ARi由于脂溶性较高，容易穿透血脑屏障进入中枢神经系统，从而导致疲劳、跌倒、认知障碍甚至癫痫等中枢不良反应。而达罗他胺分子中的极性基团使其不仅难以穿透血脑屏障（脑脊液/血浆浓度比仅为1/26~1/46），且即便少量进入也会被P-糖蛋白（P-gp）泵出¹³。这一特性使得达罗他胺的中枢神经系统副作用发生率极低，在ARANOTE及ARASENS研究中，其疲劳、跌倒及认知障碍的发生率与安慰剂组几乎持平^1,2，这对于高龄且常伴有神经系统退行性改变的前列腺癌患者尤为重要。

此外，达罗他胺独特的代谢途径也减少了药物相互作用的风险。鉴于老年mHSPC患者常需合并使用降压、降脂、抗凝等多种心血管药物，达罗他胺的这一特性极大地简化了临床用药管理，降低了因药物相互作用导致原发病控制不佳或毒性增加的风险¹³。相比之下，其他药物可能引起的肝肾功能负担，进一步凸显了达罗他胺在特殊人群用药中的安全性优势。

总结

mHSPC的治疗目标在于延长生存期的同时，最大程度地维持患者的生活质量。达罗他胺凭借其独特的“柔性连接子”分子结构，在高亲和力阻断AR信号通路的同时，通过低血脑屏障透过率和低药物相互作用，从源头上规避了诸多安全性隐患。ARASENS与ARANOTE两项大型III期临床研究的成功，互为补充，共同确立了达罗他胺在mHSPC全病程管理中的核心地位。无论是追求极致获益的三联强化，还是兼顾耐受性的二联治疗，达罗他胺都为临床医生提供了强有力的循证武器，助力每一位mHSPC患者跨越生存障碍，迈向更长久、更优质的生存旅程。

参考文献

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13. 达罗他胺说明书》.

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