首页 > 文章详情

【BC欣实例】CDK4/6抑制剂治疗进展后如何二线突围？库莫西利破解HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药难题

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的广泛应用，一线治疗格局已发生深刻改变。然而，几乎所有患者终将面临获得性耐药，且耐药机制高度复杂，常涉及细胞周期通路的旁路激活（如CDK2的补偿性增强）等。在CDK4/6抑制剂经治后，后续治疗面临着有效方案有限、肿瘤增殖调控难、获益时间缩短等严峻挑战，如何在这一困境中实现策略突围，成为临床亟待解决的瓶颈。

本文特别邀请辽宁省肿瘤医院张亮医生分享一例典型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的完整诊疗路径。患者在一线CDK4/6抑制剂联合方案进展后，面临耐药后的治疗选择难题；值得关注的是，患者通过入组临床研究接受了具备CDK2/4/6协同抑制能力的库莫西利联合内分泌治疗。该方案通过更广谱地干预细胞周期节点，有效克服了传统CDK4/6抑制剂耐药后的逃逸机制，使患者在二线治疗中仍能实现快速且持续的部分缓解，多部位病灶同步缩小，疗效持续加深。

辽宁省肿瘤医院孙涛教授以本病例为切入点，针对一线CDK4/6抑制剂进展后的难点进行剥茧抽丝，深入解读库莫西利通过多靶点精准调控、逆转耐药的生物学基础，为临床带来可借鉴的实践启示。

病例分享

张亮

主治医师

辽宁省肿瘤医院乳腺内一科主治医师
辽宁省生命科学学会癌痛诊疗专委会委员
辽宁省营养师协会肿瘤营养专委会委员
辽宁省生命科学学会乳腺癌诊治与康复专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞与分子生物学分会委员

病例介绍

患者女性，67岁。因“右乳癌伴左腋窝淋巴结、肺及骨转移1年2月余”就诊。否认慢性疾病，否认传染病史。

2024年2月28日于外院行穿刺活检。右乳肿物病理结果提示浸润性癌（III级）。免疫组化显示：ER 90%强阳性，PR 80%强阳性，HER-2 1+，Ki-67 40%+。右腋窝淋巴结可见癌转移（III级），免疫组化结果为：ER 90%强阳性，PR 20%中度阳性，HER-2 0，Ki-67 40%+。

影像学检查方面，胸部平扫CT示左肺门区团块影，双肺散在结节状及片状高密度影，考虑转移性病变。骨扫描提示胸骨异常放射性浓聚，考虑肿瘤骨转移。

诊断：右乳癌（cT3N3M1），Ⅳ期；右腋窝淋巴结继发恶性肿瘤；双肺继发恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤。

治疗过程

CDK4/6抑制剂联合来曲唑治疗，最佳疗效SD

患者一线治疗于外院接受哌柏西利联合来曲唑方案，治疗时间为2024年3月至2025年4月2日，无进展生存期（PFS）为13个月。治疗期间最佳疗效评价为疾病稳定（SD）。2025年4月影像学复查提示双肺结节较前增大，评估为疾病进展。

库莫西利联合内分泌治疗至今，最佳疗效PR

疾病进展后，患者于2025年4月24日入组一项II期临床试验，研究题目为“评价库莫西利胶囊联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂耐药的HR阳性、HER2阴性复发/转移性乳腺癌中有效性和安全性的II期临床研究”，并开始接受库莫西利胶囊联合内分泌治疗，治疗持续至今。

2025年6月19日完成2周期疗效评估，与2025年4月17日基线影像相比，各靶病灶均出现不同程度缩小：乳腺原发病灶由34.34 mm缩小至28.44 mm，锁骨上淋巴结由36.05 mm缩小至27.20 mm，右腋窝淋巴结由21.91 mm缩小至17.69 mm，两处肺部转移灶分别由22.73 mm和19.03 mm缩小至15.44 mm和12.35 mm。疗效评价为部分缓解（PR）。

2025年12月5日完成8周期疗效评估，乳腺病灶进一步缩小至21.69 mm，锁骨上淋巴结缩小至13.56 mm，右腋窝淋巴结缩小至9.89 mm，肺部两处转移灶分别进一步缩小至13.82 mm和8.27 mm；胸骨骨转移灶影像学评估维持PR状态。疗效评价为维持PR，未见进展事件。

图片1(6).png

图1：乳腺病灶治疗前后变化

图片1(7).png

图2：腋窝淋巴结治疗前后变化

图片1(8).png

图3：肺部转移灶治疗前后变化

图片1(9).png

图4：骨转移灶治疗前后变化

治疗期间未见≥3级不良事件，患者整体耐受性良好。

专家点评

孙涛

内科主任

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医、“兴辽”领军人才
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会主任委员
辽宁省药学会药物临床评价研究专委会副主委

HR+/HER2-晚期乳腺癌：一线获益后的耐药挑战

本例为一例典型的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，初诊即伴腋窝淋巴结、肺及骨多部位转移，临床分期为cT3N3M1，Ⅳ期。患者免疫组化结果显示ER 90%强阳性、PR 80%强阳性，HER2阴性，Ki-67 40%，提示肿瘤具有较高增殖活性，同时仍以激素受体驱动为主的生物学特征。此类患者在临床实践中占转移性乳腺癌的较大比例，如何在延长生存的同时维持生活质量，是治疗决策的核心。

患者一线接受哌柏西利联合来曲唑治疗，获得13个月PFS，最佳疗效为SD。从临床角度来看，在多器官转移背景下实现超过一年疾病控制，患者仅达到SD而未实现PR，提示其肿瘤对CDK4/6抑制剂敏感性有限。2025年4月出现肺部病灶增大，评估为疾病进展，符合获得性耐药特征。

临床实践中，一线CDK4/6抑制剂经治（Post-CDK4/6i）患者面临着严峻的“生存瓶颈”：一方面，既往治疗诱导了复杂的克隆演变，使得肿瘤对单纯内分泌方案的敏感性大幅下降；另一方面，目前二线可选方案（如化疗或单药内分泌）的缓解率（ORR）通常较低，且PFS（无进展生存期）较短。如何在这一耐药困境中重启肿瘤对细胞周期调控的敏感性，并实现从一线SD到二线PR的逆转，是当前临床面临的最大难度所在。

当CDK4/6抑制剂失效后：库莫西利带来“再挑战获益”

患者进展后入组II期临床研究，接受库莫西利联合内分泌治疗，治疗2周期后疗效评估达到PR，乳腺原发灶、淋巴结及肺部转移灶均明显缩小，显示出快速且一致的肿瘤负荷下降。更为重要的是，8周期评估时疗效持续维持PR，未见新的进展病灶，胸骨骨转移灶亦维持缓解状态。这种跨器官、多靶病灶一致性、持续加深缓解的现象，在CDK4/6抑制剂耐药背景下尤为珍贵，说明库莫西利联合方案有望在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中系统性控制疾病。库莫西利联合方案在肺及骨转移病灶中良好的控制能力，对于改善患者症状、延缓骨相关事件具有积极意义。

库莫西利作为CDK2/4/6抑制剂，具有高效抑制CDK2、高选择抑制CDK4、低选择抑制CDK6的特征，有望弥补靶向覆盖上的“缺口”。CDK4/6抑制剂耐药的经典机制之一是Cyclin E/CDK2通路的补偿性激活，这使得肿瘤细胞能够绕过CDK4/6的封锁，继续推进细胞周期^[1]。库莫西利通过高效抑制CDK2，直接切断了这一关键的“耐药逃逸旁路”；同时，其高选择性抑制CDK4，能够针对驱动肿瘤增殖的核心靶点持续“加压”。这种多靶点封堵策略，在机制层面实现了对细胞周期更全面、更深度的阻滞，从而能够有效克服一线经治后的获得性耐药，将患者重新“拉回”临床获益的窗口。

库莫西利的再干预获得显著疗效，证明了在Post-CDK4/6i阶段，通过广谱干预CDK2/4/6轴来实现精准突围的可行性。安全性可控的特征使得库莫西利具备长期管理优势，这种高效且低毒的组合，正是解决二线治疗困境、实现晚期乳腺癌长效慢病化管理的关键拼图。

总结

总体而言，本例患者在CDK4/6抑制剂耐药背景下，接受库莫西利联合内分泌治疗后实现了快速且持续的部分缓解，同时安全性良好、耐受性可控，显示出该方案在后线治疗中的重要临床价值。该病例提示，在CDK4/6抑制剂进展后，通过优化细胞周期调控策略，仍有可能实现疾病的再控制与获益延续。库莫西利为CDK4/6耐药后的治疗路径提供了新的选择与探索方向，也为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的长期管理带来了更多可能。

参考文献

[1] Herrera-Abreu, M. T., Palafox, M., Asghar, U., Rivas, M. A., Cutts, R. J., Garcia-Murillas, I., ... & Serra, V. (2016). Early adaptation and acquired resistance to CDK4/6 inhibition in estrogen receptor–positive breast cancer. Cancer research, 76(8), 2301-2313.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-黄洋洋