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李文瑜教授：三靶协同联合MRD导向策略，开启初治MCL去化疗新时代

03月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性临床特征与不可治愈性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。传统治疗方案常以化疗为核心，然而高强度治疗带来的显著毒性反应，以及高危患者群体中居高不下的复发风险，始终是临床实践面临的主要挑战。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为代表的靶向药物联合抗CD20单抗的“去化疗”方案，凭借其机制协同、疗效显著及毒性可控的优势，已成为MCL治疗领域的重要发展方向。新一代BCL-2抑制剂索托克拉具有更高的靶点选择性与药理活性，且半衰期短、无药物蓄积风险；泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，在初治MCL中已展现出优异的疗效与安全性；新型CD20单抗泽贝妥单抗则通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，进一步提升抗肿瘤活性。基于三者的协同作用机制，Trium研究（NCT06463691）首次探索了索托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗的三靶去化疗方案在初治MCL中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，以期为MCL的临床实践提供参考。

Trium研究初步结果：高缓解率与良好耐受性兼备，MRD导向治疗策略初显潜力

Trium研究是一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入初治MCL患者，旨在评估索托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗三靶方案的疗效与安全性，并同步探索微小残留病（MRD）导向的个体化治疗策略。

研究治疗方案分为诱导治疗与后续巩固/维持治疗两个阶段。诱导治疗初期，患者先接受2个周期泽布替尼联合泽贝妥单抗的“双靶引导”治疗（泽布替尼160mg每日两次口服），旨在初步降低肿瘤负荷、提升治疗安全性；自第3周期第1天起加入索托克拉，采用剂量递增方式至目标剂量320mg每日一次口服，三靶联合方案持续至第12周期。诱导治疗结束后，根据患者疗效、MRD状态及是否存在高危因素制定后续治疗策略。高危因素定义为满足以下任一条件：母细胞样组织学形态、Ki-67≥30%、TP53异常、简化MIPI评分＞6。具体策略为：达到完全缓解（CR）且MRD阴性、无高危因素的患者，接受1年索托克拉联合泽布替尼治疗，随后续以1年泽布替尼单药维持；部分缓解（PR）、MRD阳性或存在高危因素且不适合移植或高强度化疗的患者，采用相同的维持治疗方案；其余适合强化治疗的患者则接受4个周期R-DHAP巩固治疗，后续评估移植可行性，再给予泽布替尼维持治疗。

研究主要终点为三靶诱导治疗后的CR率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、MRD阴性率及安全性。第6周期末通过CT进行疗效评估，动态监测MRD状态以指导治疗决策。

截至2025年6月27日数据截止日期，研究共入组30例患者，中位年龄62岁（范围42~88岁），男性占80%，人群基线特征与临床真实世界中初治MCL患者高度契合。疾病分期方面，86.7%（26/30）的患者为Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期，76.7%（23/30）存在结外受累，提示疾病侵袭性特征明显；高危因素分布集中，20例患者被判定为高危人群，其中80%（16/20）Ki-67指数升高，60%（12/20）简化MIPI评分偏高，TP53可评估患者中5%（1/20）存在TP53异常。MRD基线评估显示，24例接受检测的患者中，骨髓与外周血样本均为MRD阳性，为后续MRD动态监测及其与疗效关联分析奠定了基础。

疗效方面，初步结果已展现出显著的抗肿瘤活性。30例入组患者中，28例启动治疗，其中4例处于引导治疗阶段，24例已加入索托克拉治疗（13例完成剂量递增至320mg）。第6周期末，10例可评估疗效的患者中，8例达到CR，1例达到PR，仅1例患者在引导治疗后出现疾病进展，初步CR率达80%，ORR达90%，初步显示了三靶联合方案的强效抗肿瘤效应。MRD清除效果同样值得关注，3例完成相关检测的患者均实现MRD不可检测（uMRD）状态，提示该方案能有效清除MRD，为长期缓解提供了重要保障。

安全性方面，方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件。治疗相关严重不良事件仅发生于2例患者，分别为血小板减少与上消化道出血，经对症治疗后均得到有效控制。值得关注的是，研究全程未观察到临床或实验室层面的肿瘤溶解综合征（TLS），也未出现房颤/房扑等BTK抑制剂常见的心血管毒性，索托克拉相关安全性信号亦未显现，证实该三靶方案的安全性可控，与各药物已知的毒性特征一致，为患者长期治疗提供了保障。目前研究仍在持续进行中，更多患者的疗效评估及长期生存数据有待进一步更新。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：MCL的治疗已进入“精准靶向联合”的新时代，其核心目标是在快速控制疾病进展的同时，最大限度降低治疗毒性，提升患者生活质量，并通过深度清除肿瘤细胞实现长期生存。传统含化疗方案虽能带来一定疗效，但在高危MCL患者中复发风险较高，且对老年、合并基础疾病患者的耐受性较差，临床亟需更为优化的去化疗方案。Trium研究采用的索托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗三靶方案，正是基于MCL的核心发病机制设计而成。

从研究设计来看，Trium研究具有两大突出亮点。其一，“引导治疗+三靶联合”的阶梯式给药策略，先通过2个周期泽布替尼联合泽贝妥单抗降低肿瘤负荷，再加入索托克拉，有效规避了三药同时启动可能带来的毒性叠加风险，尤其降低了TLS发生概率，这一设计充分体现了“疗效与安全并重”的治疗理念，对临床实践具有重要借鉴意义。其二，MRD导向的个体化后续治疗策略，根据患者诱导治疗后的缓解深度、MRD状态及高危因素分层，分别采用维持治疗或巩固治疗，避免了“一刀切”的治疗模式，契合当前肿瘤治疗“精准化、个体化”的发展趋势，有望在保证疗效的同时，进一步优化治疗强度、减少不必要的毒性累积。

初步疗效数据令人鼓舞。第6周期末80%的CR率和90%的ORR，且3例可评估患者均实现uMRD，提示该方案不仅能快速诱导肿瘤缓解，还能深度清除MRD，为长期无进展生存奠定了基础。安全性方面，方案未出现TLS、房颤等严重不良事件，治疗相关严重AE发生率低，充分证实了三靶去化疗方案的耐受性优势，尤其适合不适合高强度化疗的初治MCL患者。

从临床实践角度出发，Trium研究的初步结果为初治MCL的治疗提供了重要启示。其一，三靶去化疗方案可作为初治MCL患者（尤其是不适合化疗的人群）的潜在一线选择，其高缓解率与良好耐受性有望改变部分患者的治疗格局；其二，MRD监测应成为MCL治疗决策的重要依据，uMRD可作为评估治疗效果、指导后续治疗的关键指标，未来需进一步推广MRD检测在临床中的常规应用；其三，阶梯式给药策略值得借鉴，在多药联合治疗中，通过逐步加药降低毒性风险，可提升患者治疗依从性，确保治疗方案顺利实施。

综上所述，Trium研究的初步结果证实，索托克拉联合泽布替尼与泽贝妥单抗的三靶去化疗方案，在初治MCL患者中展现出“高缓解、低毒性”的双重优势，MRD导向的个体化治疗策略更彰显了精准治疗的潜力。随着研究的持续推进，该方案有望为初治MCL患者提供全新的治疗选择，推动MCL治疗向“去化疗、深度缓解、长期生存”的方向迈进，为更多患者带来生存获益与生活质量的提升。

参考文献

[1] Peiqi Zhao, Yulan Zhou, Lihua Qiu, et al. Trium study: Exploring MRD-guided triplet therapy with sonrotoclax, zanubrutinib, and CD20mab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: A prospective, multicenter, Phase II Study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1809.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

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