随着分子分型在急性髓系白血病（AML）中的深入应用，异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变患者的靶向治疗已是研究热点，这类患者在传统治疗模式下预后不佳，生存需求长期未被满足，而以艾伏尼布（IVO）为代表的IDH1抑制剂的出现，正扭转治疗困境，这一特定亚型逐渐走向“主动干预”。在2025年ASH年会上，多项围绕IDH1抑制剂的研究被集中披露，为该人群治疗策略的升级提供了新的循证依据。本期特邀河南省肿瘤医院的尹青松教授，结合近年的最新进展，系统梳理IDH1突变AML从传统治疗到IVO靶向联合的精准化革新历程。
往昔困境:前IDH抑制剂时代,IDH1突变AML预后不佳
在IDH抑制剂尚不可及的时代，IDH1突变AML患者主要接受以阿糖胞苷（Ara-C）为基础的强化疗或维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）治疗，但整体疗效与长期生存仍存在明显局限[1,2]。中国人群的真实世界数据为此提供了证据——安徽血液病合作学组（ACHG）开展的一项多中心回顾性研究，系统分析了726例接受以阿糖胞苷为基础的强化疗或VEN+HMA治疗的中国AML患者生存情况[1]。IDH野生型、IDH1突变和IDH2突变患者的中位年龄分别为52岁、59.5岁和59.5岁，中位随访时间25.2个月[1]。结果显示，IDH1突变患者的缓解率与生存获益均稍显不足：完全缓解（CR）率为51.1%，IDH野生型和IDH2突变患者则分别为64.9%和56.2%；中位总生存期（mOS）为13.2个月，不及IDH野生型患者的19.1个月，也低于IDH2突变患者的48.9个月（图1）[1]。
在全球多中心研究中同样观察到这一现象。VIALE-A研究的长期随访数据显示，在接受VEN+阿扎胞苷（AZA）治疗不适合强化疗（unfit）新诊断（ND）AML人群中，IDH1突变患者的mOS为10.2个月，而IDH2突变患者的mOS可延长至27.5个月[2]。
以上研究结果均一致证实：前IDH抑制剂时代，IDH1突变AML患者在强化疗、低强度治疗（含VEN+HMA）等传统治疗模式下，均面临生存劣势，亟需通过早期基因筛查与精准靶向干预，打破生存瓶颈[1,2]。
双证加持：IVO+AZA方案确立标准治疗地位
在此背景下，IDH1抑制剂联合方案的探索成为破解临床困局的关键方向之一。近年来，FDA已先后批准IVO和Olutasidenib（OLU）两款IDH1抑制剂治疗IDH1突变AML成人患者[3,4]。一项来自美国、澳大利亚和西班牙的1/2期、开放标签临床研究结果显示，OLU+AZA方案治疗ND AML患者的复合完全缓解（CRc）率 54%，ORR 77%，mOS 未达到（NR），12个月的OS率为75%[5]。一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验（RCT，即AGILE研究）与多项真实世界研究（RWS）双重验证，IVO+AZA方案是改善IDH1突变unfit ND AML患者生存的核心选择[6-11]。
前瞻性RCT研究与真实世界数据高度契合
AGILE研究已充分证实IVO+AZA方案治疗IDH1突变unfit ND AML患者的显著优势[6]。该研究长期随访数据（中位随访28.6个月）显示，IVO+AZA组患者的mOS长达29.3个月，明显优于安慰剂（PBO）+AZA组的7.9个月（p<0.0001），且随时间推移，IVO+AZA组的长期生存优势持续存在（两组12个月、24个月和36个月OS率分别为62.9% vs 38.3%、53.1% vs 17.4%、41.0% vs 11.9%）[7]。
此外，2025年ASH大会公布的多项RWS从不同临床场景验证了IVO+AZA方案治疗IDH1突变ND AML的临床转化价值。这些RWS（包括法国IVOOBS研究、美国TriNetX数据库研究和上市后ALIDHE研究）纳入的患者基线特征更为复杂，但其观察到的结果与AGILE研究高度一致（表1）[6-10]，且上市后ALIDHE研究也提供了IVO+AZA方案在真实世界的安全性数据，且与AGILE研究的安全性特征相似[10]。
总体而言，无论是在严格设计的RCT，还是在患者构成更加复杂的RWS中，IVO+AZA方案均能稳定实现深度缓解和延长OS[6-10]。RCT与RWS的高度一致性充分表明，IVO+AZA治疗IDH1突变unfit ND AML患者的临床试验结果具备良好的可转化性，为其在真实临床实践中的广泛应用提供了坚实的循证基础。
合并共突变患者同样获益，适用人群广泛
在总体生存优势确立的基础上，AGILE研究进一步对基线共突变进行了亚组分析，结果显示，IVO+AZA方案的疗效不受常见共突变影响：对于合并DNMT3A突变、SRSF2突变、RUNX1突变以及RTK通路基因突变的患者，与PBO+AZA组相比，IVO+AZA方案均能显著改善缓解率与生存期（图2），充分体现了该方案的广泛适用性[11]。
ELN 2024风险重塑，预后层级跃升
随着AGILE研究和真实世界证据的持续积累，IDH1抑制剂对IDH1突变AML预后的影响已体现在风险分类更新中。欧洲白血病网络（ELN）2024风险分类明确将接受IVO+AZA治疗的IDH1突变（TP53野生型）AML患者归为预后良好组，且不论患者是否携带激活信号基因突变（表2）[12]。这一权威认定，不仅是对前IDH抑制剂时代IDH1突变患者预后中等/不良定位的颠覆，更从指南层面确立了IVO+AZA方案在IDH1突变unfit ND AML患者中的标准治疗地位。
三联进阶：fit与unfit ND AML患者全面覆盖
在IVO+AZA方案奠定标准地位的同时，以IVO为基础的三联方案正持续拓展潜在适应症边界，以更深缓解为导向，以期为适合强化疗（fit）和unfit ND AML患者提供更具潜力的治疗选择。
IVO+VEN+HMA：unfit患者的高效选择
针对unfit ND AML患者，美国MD安德森癌症中心已有多项早期研究发现IVO、VEN与HMA（如AZA、ASTX727）之间的协同作用，该三联方案可实现较高比例的深度缓解（CRc率86%-94%，可测量残留病[MRD]阴性率74%-81%，表3），并呈现出持久的生存获益（mOS均未达到，表3）[13-15]。
目前正在开展一项为前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验（EVOLVE-1研究），将进一步验证IVO+AZA±VEN在该人群中的疗效与安全性[16]。研究计划纳入230例IDH1突变unfit ND AML或MDS/AML患者，以无事件生存（EFS）为主要终点，旨在明确在IVO+AZA方案基础上增加VEN，能否为IDH1突变unfit ND AML患者带来更多获益[16]。该研究结果有望进一步巩固三联方案在unfit ND AML患者中的治疗地位。
IVO+标准强化疗：fit患者的生存革新方案
在fit ND AML患者中，IVO联合标准强化疗的早期探索同样取得积极信号。一项1期多中心、开放标签研究（NCT02632708）对IDH突变fit ND AML患者采用IDH抑制剂联合强化疗方案（Ara-C+柔红霉素[Dauno]或伊达比星[Ida]）的结果进行了探索[17]。研究包括60例IDH1突变患者，2025 ASH大会公布了该人群的长期随访结果，中位随访60个月，mOS NR，5年OS率高达61%，多数患者实现深度且持久的缓解（表3）；此外，48%患者成功桥接异基因造血干细胞移植，接受IVO维持治疗的患者血细胞计数趋于正常且稳定，为fit ND AML患者提供了超越传统化疗的多方获益[17-19]。
目前一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（HOVON150AML研究）也正在进行中，其中计划入组484例IDH1突变fit ND AML患者，采用“诱导（Ara-C+蒽环类+IVO）+巩固（中剂量Ara-C+IVO）+维持（IVO）”的全周期方案，致力于为IDH1突变fit ND AML的治疗策略提供更高级的循证支持[20]。
总结
IDH1突变AML的治疗已迈入“精准靶向主导”的新时代：前IDH抑制剂时代的预后困境，推动了IDH1抑制剂联合方案的持续探索[1,2]。从早期基因筛查到分层治疗，IDH1突变AML的精准诊疗路径已逐渐清晰。IVO+AZA方案凭借RCT与RWS的双重验证，获ELN 2024预后良好归类，成为IDH1突变unfit ND AML患者的标准治疗[6-12]；IVO+VEN+HMA与IVO+标准强化疗的联合方案，则分别为unfit和fit ND AML患者提供了更具潜力的治疗选择，相关3期临床研究将进一步完善证据链，静待其最新结果揭晓，为精准诊疗奠定更坚实的循证力量[13-20]，持续刷新IDH1突变 ND AML的疗效高度。
博士、主任医师、博士生导师
河南省肿瘤医院血液科副主任、白血病病区主任
国务院政府特殊津贴专家中原科技创新领军人才
美国MD安德森癌症中心 博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会 常务委员
中国抗癌协会血液病转化专委会 委员
中国实验血液学会血液免疫学组 委员
河南省生命关怀协会急性白血病专业委员会 主任委员
河南省医学会血液学分会 常务委员
河南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 副主任委员
河南省生命关怀协会慢淋专业委员会 副主任委员
主持国家自然科学基金项目、河南省自然科学基金和省部共建项目等课题
中华血液学杂志、白血病淋巴瘤等杂志审稿专家
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