首页 > 文章详情

黄宇贤教授：六年随访数据印证持久优效，泽布替尼稳固R/R CLL/SLL治疗核心地位

03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为常见的惰性B细胞恶性肿瘤，复发/难治（R/R）患者的治疗长期面临疗效有限与毒性困扰的双重挑战。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世彻底改变了这一治疗格局，并已成为R/R CLL/SLL的标准治疗选择。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高效、不可逆抑制，同时显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响。在Ⅲ期ALPINE研究中，泽布替尼已证实其在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面相较于一代BTK抑制剂具有统计学及临床优效性，且安全性更佳^[1]。为进一步验证其长期疗效与安全性，ALPINE研究后续开展了长期延伸研究LTE1（NCT04170283）。近期，第67届美国血液学会（ASH）年会公布了LTE1研究的最新数据，长达6年的随访结果进一步彰显了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的持久治疗价值^[2]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

图片4.png

泽布替尼治疗R/R CLL/SLL长期随访数据：疗效持续深化，安全性稳定可控

ALPINE研究是一项头对头设计的Ⅲ期临床试验，已证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中相较于一代BTK抑制剂的显著优效性。LTE1作为其长期延伸研究，纳入来自ALPINE研究泽布替尼组和一代BTK抑制剂组中符合条件且自愿继续参与的患者。该项事后分析聚焦于ALPINE研究中泽布替尼治疗组的327例患者，整合了其在ALPINE研究及LTE1研究中的长期随访数据，旨在全面评估泽布替尼的长期疗效、缓解深度演变及安全性特征。

研究中，疗效评估每6个月进行一次，研究者可根据临床常规进行再分期扫描，疾病进展需经确认；安全性评估每3个月进行一次，治疗相关不良事件（TEAEs）依据NCI-CTCAE v5.0标准分级。主要疗效终点为PFS，次要疗效终点包括完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率、总生存期（OS）等，安全性终点涵盖各类不良事件的发生率、严重程度及持续时间。

ALPINE研究泽布替尼治疗组共纳入327例患者，其中324例接受治疗，患者基线特征与临床中R/R CLL/SLL患者的真实状态高度契合。患者中位年龄67.0岁（范围35~90岁），既往治疗中位线数为1线（平均1.7线，范围1~6线），13.8%的患者伴有17p缺失（del(17p)）这一高危遗传学异常。整体人群覆盖了不同年龄、治疗史及高危因素的患者群体，为研究结果的临床外推提供了可靠基础。

截至2025年4月1日，患者自ALPINE研究随机化起的中位随访时间（ALPINE+LTE1）达54.2个月（范围0.1~73.5个月），最长随访时间达73.5个月（近6年）。长期随访数据显示，泽布替尼的疗效持续稳定且缓解深度不断提升。全人群中位PFS达52.5个月，60个月PFS率为47.3%（经COVID-19相关死亡调整后为50.4%），提示超过半数患者可实现5年以上无进展生存，疗效持久性显著。对于存在del(17p)这一传统高危因素的患者，泽布替尼仍展现出优异的疗效，中位PFS达49.9个月，60个月PFS率为38.2%（调整后为40.5%），与全人群疗效水平相近，挑战了del(17p)患者预后不佳的传统认知，为高危R/R CLL/SLL患者带来了长期生存希望。

缓解深度持续提升是此次长期随访的另一重要发现。CR/CRi率由ALPINE研究结束时的11.6%进一步上升至12.8%（95%CI：9.4~17.0），其中4例既往评估为部分缓解（PR）的患者在进入LTE1研究后成功达到CR/CRi（3例CR，1例CRi），提示随着治疗时间的延长，部分患者可实现从部分缓解至完全缓解的进阶，进一步验证了泽布替尼的深度抗肿瘤活性。

安全性方面，泽布替尼的长期安全性特征与既往报道一致，未见新发安全性信号，耐受性良好。324例患者的中位治疗暴露时间为52.5个月（范围0.39~73.4个月），其中79.9%（259例）的患者治疗时长≥24个月，del(17p)人群的中位治疗暴露时间为40.7个月（范围0.39~73.4个月），长期治疗依从性较高。不良事件方面，60.2%（195例）的患者发生严重不良事件（SAEs），79%（259例）出现≥3级AE，治疗相关≥3级AE发生率为42.3%（137例），20.4%的患者因AE停药。致命性TEAEs发生率为14.5%，最常见的死亡原因为感染（9%），与CLL/SLL患者免疫功能低下的疾病背景相关。值得注意的是，del(17p)人群的安全性特征与全人群一致，未出现额外安全风险；随着随访时间延长，各类特殊关注AE的发生率保持稳定，未见累积性毒性增加趋势，证实泽布替尼长期治疗的安全性可控。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：
CLL/SLL作为一种惰性淋巴瘤，其治疗目标已从“短期疾病控制”逐步转向“长期生存获益与生活质量保障”。BTK抑制剂作为R/R CLL/SLL的标准治疗，其长期疗效与安全性始终是临床关注的核心。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高效不可逆抑制，同时显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这一特性为其长期治疗的疗效持久性与安全性奠定了结构基础。

ALPINE研究LTE1的6年长期随访数据，为泽布替尼在R/R CLL/SLL中的临床价值提供了强有力的循证支持。从疗效角度看，中位PFS达52.5个月，60个月PFS率接近50%，这一数据不仅显著优于传统化疗方案的历史数据，也与同类BTK抑制剂的长期随访结果相比展现出一定优势，充分验证了泽布替尼强效且持久的抗肿瘤活性。尤其值得关注的是，对于del(17p)这一传统高危人群，泽布替尼仍可实现近50个月的中位PFS，挑战了高危因素与不良预后的强关联，为这类“难治性”患者提供了全新的治疗选择，在临床实践中具有重要意义。此外，CR/CRi率随治疗时间延长持续提升，提示泽布替尼的长期治疗有望进一步加深缓解程度，为患者带来更优的生存获益。

安全性方面，泽布替尼长期治疗的毒性谱稳定可控，未见新发安全性信号。≥3级治疗相关AE发生率仅为42.3%，停药率为20.4%。相较于一代BTK抑制剂，其心血管毒性、出血等脱靶效应相关AE发生率更低，长期治疗的耐受性更优。这一优势对于需要长期甚至终身治疗的CLL/SLL患者尤为重要，可在保障疗效的同时，最大限度减少治疗相关毒性对生活质量的影响，提升治疗依从性，为长期疾病控制提供保障。

综上所述，ALPINE研究LTE1长达6年的长期随访数据，充分证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有“疗效持久、缓解深化、安全性可控”的三大优势，为其作为R/R CLL/SLL标准治疗方案的地位提供了坚实的长期循证依据。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望进一步重塑R/R CLL/SLL的治疗格局，为更多患者带来长期生存希望。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

03月19日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

六年随访数据印证持久优效，泽布替尼稳固R/R CLL/SLL治疗核心地位。