【指南共识】Gut(IF-26.2)局部晚期直肠癌中免疫检查点抑制剂的共识指南

局部晚期直肠癌中免疫检查点抑制剂的共识指南

摘要

过去 5 年间，关于免疫检查点抑制剂 (ICIs) 治疗局部进展期直肠癌 (LARC) 的临床研究在全球范围内蓬勃发展，中国已成为该领域领先的地区之一。为应对关键临床研究的突破性进展和证据积累，中华医学会外科学分会结直肠外科学组认识到有必要更新关于 LARC 围手术期及器官保留治疗策略制定的共识指引。本专家共识指引为 ICIs 在 LARC 人群中的适应症、用药方案、疗效评估及随访提供了统一标准，主要聚焦于围手术期管理和器官保留策略。本共识指引的诊断部分基于国际公认的错配修复 / 微卫星不稳定性检测定义，并强调了多学科团队在治疗决策中的重要性。在治疗方面，基于过去 5 年改变临床实践的关键研究结果，本专家共识对术前免疫治疗的持续时间、术后辅助治疗的必要性、局部切除及器官保留策略等提供了分级推荐。此外，我们细化了围手术期免疫治疗安全性的管理流程。本文件旨在为参与 LARC 治疗的外科医生、内科、放疗、病理及影像科医生、患者、护理人员以及卫生政策制定者提供参考。

引言

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，而直肠癌约占结直肠癌病例的近一半。局部进展期直肠癌 (LARC) 通常指 II-III 期疾病，其特征为 T3-4 肿瘤或淋巴结阳性 (N+) 且无转移。在免疫检查点抑制剂 (ICIs) 出现之前， LARC 的标准治疗是新辅助同步放化疗 (CRT) 联合全直肠系膜切除术 (TME) 。然而，病理学完全缓解 (pCR) 率低于 20% ，这并不令人满意。约 40% 接受 CRT 联合 TME 治疗的患者会出现术后并发症，包括吻合口漏、泌尿系统功能障碍、性功能障碍和低位前切除综合征。一些患者还可能面临临时造口转为永久性造口的风险，不仅导致生活质量显著下降，还会带来社会适应挑战。

DNA 错配修复功能缺陷 (dMMR) 会导致重复序列内的错配、插入和缺失累积，这种现象称为微卫星不稳定性 (MSI) 。高度微卫星不稳定 (MSI-H) 是一个明确界定的、独特癌症亚群的遗传标志，其特征是错配修复功能缺陷 (dMMR) 系统及其随之而来的无法纠正 DNA 损伤 ( 主要是 DNA 复制过程中可能发生的单碱基对插入或缺失 ) 的能力。根据患者的 MMR 功能和微卫星状态，直肠癌可分为三种类型： dMMR/MSI-H 、错配修复功能完整 (pMMR)/ 低度微卫星不稳定 (MSI-L) 或微卫星稳定 (MSS) 。约 5%-15% 的直肠癌患者为 dMMR/MSI-H 型，尤其是在早期疾病患者中；其余患者 ( 超过 80%) 为 pMMR/MSI-L 或 MSS 型。在绝大多数情况下， dMMR 和 MSI-H 代表相同的生物学事件。因此，在临床实践中， dMMR 和 MSI-H 通常被视为等效的生物标志物，而 pMMR 通常等同于 MSS 或 MSI-L 。值得注意的是， dMMR 和 MSI-H 检测结果的不一致率约为 10% 。

多项研究表明，在 dMMR/MSI-HLARC 的新辅助治疗中应用 ICIs 可显著提高 pCR 率，并使部分患者达到临床完全缓解 (cCR) 。该策略允许患者在获得疾病缓解的同时避免手术，从而使直肠和肛门功能得以完全保留。 pMMR/MSS 或 MSI-L 患者对免疫治疗反应不佳，而单纯免疫治疗对于转移性直肠癌患者基本无效。在 CheckMate-142 研究中，反应有限， 20 名接受程序性细胞死亡蛋白 -1(PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4) 阻断抗体联合治疗的患者中仅 1 例有反应。然而，许多因素影响 LARC 患者的免疫治疗效果，包括免疫微环境和肠道菌群。此外，放疗对免疫微环境具有增敏作用。因此，对于 pMMR/MSS 或 MSI-LLARC 患者，免疫治疗联合放疗仍具有巨大潜力。大量研究表明，对此类 LARC 采用免疫治疗联合同步放化疗或短程放疗 (SCRT) 可显著提高 pCR 和 cCR 率，并使更多患者获得潜在的器官保留机会。

本共识指引基于已发表的研究和共识指引专家组成员的临床经验，对免疫治疗的应用进行了阐述并形成推荐，旨在帮助全球临床医生安全地实施该技术，并为收集更多其在 LARC 中疗效的证据奠定基础。

方法学

检索策略与筛选标准

对英文数据库 (Medline 、 Embase 、 Web of Science 、 Cochrane Library) 和中文数据库 (CNKI 、万方、维普 ) 进行共识文献检索。检索策略详见在线补充附录 1 。纳入的研究为： 2016 年 1 月至 2025 年 12 月期间，发表于英文期刊、中文核心期刊或国际会议官方网站的、纳入 LARC 患者接受 ICIs 新辅助或围手术期免疫治疗的前瞻性或回顾性临床研究。本共识排除了文献综述、荟萃分析和病例报告。纳入的研究见在线补充附录 2 。

共识制定

共识指导小组由多学科、跨专业团队组成，包括 34.1%(63/185) 的结直肠肿瘤外科医生、 28.6%(53/185) 的肿瘤内科医生和 37.3%(69/185) 的放疗科医生。采用德尔菲法，基于所有专家的同意、不同意和有条件同意投票选项，达成共识建议。此过程以匿名方式进行，以确保每位专家意见的独立性。

推荐强度分为强推荐 ( ≥ 90% 同意 ) 或弱推荐 (75%-90% 同意 ) 。采用 GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 质量评估 ( 高、中、低、极低 ) 对本共识中现有证据的质量进行评级。共识形成和德尔菲法的详细过程见在线补充附录 3 和在线补充附录 4 。

推荐意见

MMR/MSI 检测

推荐 1 ：治疗前应常规确定患者的 MMR 和 MSI 状态 ( 证据质量：高；推荐强度：强 ) 。

MMR 和 MSI 检测可用于 LARC 患者的预后分层、指导免疫治疗，并筛查林奇综合征等疾病。 dMMR/MSI-H 肿瘤携带大量突变，呈现广泛的免疫原性，因此对 ICIs 反应良好。多项研究表明 ; PD-1 抑制剂在 dMMR/MSI-HLARC 患者中的有效性显著优于接受类似治疗的 pMMR/MSS 患者。因此， MMR/MSI 状态是指导免疫治疗选择的重要生物标志物。建议所有 LARC 患者在治疗开始前常规检测其 MMR/MSI 状态。通常， dMMR 等同于 MSI-H ，而 pMMR 等同于 MSI-L 或 MSS 。然而， MSI 和 MMR 检测结果天然存在不一致，不一致率为 10%-15% 。对于有条件者，应同时检测 MMR 和 MSI 状态，以避免漏检，为患者争取最佳免疫治疗方案的机会。

推荐 2 ：应采用免疫组织化学 (IHC) 检测 MMR ，采用 PCR 检测 MSI( 证据质量：高；推荐强度：强 ) 。

推荐使用 IHC 法确定患者的 MMR 状态。四种 MMR 蛋白 (MLH1 、 MSH2 、 MSH6 和 PMS2) 中任何一种缺失，即判定为 dMMR ；检测到四种 MMR 蛋白均表达，则判定为 pMMR 。推荐采用 PCR 毛细管电泳法确定患者的 MSI 状态。目前推荐采用国际金标准方法“ 2B3D(BAT25 、 BAT26 、 D2S123 、 D17S250 和 D5S346) ”进行位点检测；该方法包括五个微卫星位点，由两个单核苷酸位点 (BAT-25 和 BAT-26) 和三个二核苷酸位点 (D2S123 、 D5S346 和 D17S250) 组成。评估标准分为三组： (1) 无不稳定位点定义为 MSS ； (2) 一个位点不稳定定义为 MSI-L ； (3) 两个或以上位点不稳定定义为 MSI-H 。

鉴于 IHC 方法简便易行，若无法同时检测患者的 MMR 和 MSI 状态，应先确定 MMR 状态；若检测结果为 pMMR ，再检测 MSI 状态。近年来，随着高通量测序平台的广泛应用，基于下一代测序平台的目标区域测序、全外显子组测序和全基因组测序已开始应用于 MSI 状态的判定。建议使用经认证的检测平台或在有资质的检测中心进行检测，以确保结果的准确性。

多学科团队在治疗决策中的重要性

推荐 3 ：治疗前应建立 MDT 团队。治疗方案应根据持续评估动态调整 ( 证据质量：高；推荐强度：强 ) 。

越来越多的临床证据表明，在 LARC 患者的新辅助治疗和器官保留治疗中使用 ICIs ，可显著提高 pCR 率、 cCR 率和 R0 切除率，表明 ICIs 是实现各项治疗目标的有前景的选择。中国及全球都在努力积累 PD-1/ 程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 抑制剂临床应用的经验，期望这些新型疗法能帮助 LARC 患者获得更好的生存和生活质量。然而，外科医生对某些关键临床问题，如精确的疾病分期、 cCR 评估和不良事件 (AEs) 的管理等，尚不够熟悉。因此， MDT 团队至关重要。

我们建议组建 MDT ，全面评估患者的一般状况、诊断疾病、确定肿瘤侵犯的阶段 / 范围、根据其治疗目标评估是否适合免疫治疗，并参与全程治疗决策，包括药物选择、治疗持续时间、治疗反应评估、 TME 时机选择、局部切除或观察等待 (W&W) 策略的取舍，以及是否需要辅助治疗，从而使患者获得最适合的治疗。 MDT 应包含结直肠外科、肿瘤内科、放疗科、放射科、病理科和消化内科等科室人员。有条件中心也可邀请经验丰富的药学专家加入 MDT 。本共识指引中所有治疗决策的推荐必须基于 MDT 评估和讨论的结果。

dMMR/MSI-HLARC 患者

新辅助治疗

推荐 4 ：患者应接受为期 3 个月的 PD-1/PD-L1 抑制剂和 / 或 CTLA-4 抑制剂治疗，并立即评估疗效。未达到 cCR 的患者，可再进行 3 个月的 ICI 治疗，然后重新评估疗效 ( 证据质量：中等；推荐强度：强 ) 。

众多小样本 2 期研究表明，可切除的 II-III 期 dMMR/MSI-HCRC 患者接受 PD-1 抑制剂治疗后行 TME; PCR 率 >50% ，且少有患者报告 AEs 。在单臂 II 期 RATIONALE-214 临床研究中， 33 例 II/III 期 dMMR/MSI-HCRC 患者接受了三个周期替雷利珠单抗治疗，其中 29 例 (87.9%) 接受了手术。切除标本的病理检查显示，主要病理缓解 (MPR) 率为 89.7%(26/29); PCR 率为 62.1%(18/29) 。 PICC 研究纳入了 34 例 dMMR/MSI-H 局部晚期 CRC 患者，随机接受特瑞普利单抗单药或联合塞来昔布治疗，结果显示，经过 6 个周期的新辅助治疗后，联合治疗组的 pCR 率达到 88% ，而特瑞普利单抗单药组为 65% 。 II 期 NEOCAP 研究纳入了 53 例 dMMR/MSI-H 或 POLE/POLED-1 突变型局部晚期 CRC 患者。经过 3 个月的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗后， 23 例患者接受了手术， 14 例 (61%) 达到 pCR 。在另一项纳入 35 例局部晚期不可切除或高风险可切除 MSI-H/dMMR 实体瘤患者的 II 期研究中， 27 例 CRC 患者入组，接受了 6 个月的帕博利珠单抗治疗，之后行手术切除。在接受手术的 17 例患者中 ; PCR 率为 65% 。

数项研究探索了 PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂作为 dMMR/MSI-HLARC 患者短周期新辅助治疗策略的初步疗效。虽然 NICHE 研究系列是该领域的开创性研究，但其具体结论主要聚焦于 dMMR 结肠癌。在一项 1b 期研究中， 101 例 IIB-III 期 dMMR CRC 患者按 1:1 的比例随机接受两剂信迪利单抗 ( 第 1 天、第 22 天 ) 联合一剂 IBI310( 一种 CTLA-4 抑制剂，第 1 天 ) 或两剂信迪利单抗单药治疗，其中 96 例接受了手术。双免疫治疗组的 pCR 率显著高于单药治疗组 (80% vs. 47.7%; P=0.0007) 。丹麦的另一项研究评估了一个周期纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在早期 dMMR 直肠癌患者中的疗效和耐受性。 5 例患者达到 cCR ，且所有患者均选择 W&W 策略，避免了放疗和手术。

在这些研究中，接受 ICI 新辅助治疗的大多数患者为 II-III 期 (cT3/cT4 或 N+)CRC 。具体而言 ; PICC 研究中 cT4 患者的比例分别达到 65% 和 88% 。一项针对 73 例 dMMR CRC 患者的回顾性分析显示， cT4 患者与 cT2/cT3 患者新辅助免疫治疗后的影像学缓解率无显著差异 (84.0% vs. 85.4% ； P=0.999) ， cT4 患者的 pCR 率与所有患者相当 ( 分别为 59.5% 和 57.1%) 。在一项 II 期单臂研究中， 32 例高复发风险 II 期或 III 期 dMMR/MSI-HCRC 患者接受了 1-3 个周期帕博利珠单抗治疗后接受手术，最终 pCR 率达到 59%(19/32) 。一项单中心回顾性观察研究的结果显示，接受新辅助免疫治疗的 cT4bM0 期 dMMR CRC 患者的 pCR 率显著高于接受新辅助放化疗的患者 (70.0% vs. 0.0%; P=0.004) 。此外，与新辅助放化疗相比，新辅助免疫治疗显著降低了开腹手术率 (P=0.000) 和多器官切除率 (P=0.025) ，并显著提高了无病生存期 (DFS)(P=0.0078) 。因此， cT4 肿瘤患者，尤其是 cT4b 肿瘤患者，从 PD-1 抑制剂新辅助治疗中的获益程度与 cT2/cT3 肿瘤患者相同，且能获得比同步放化疗更好的短期和长期疗效。

然而，新辅助免疫治疗带来的 pCR 率提高能否转化为总生存期 (OS) 的延长仍不确定。数项研究回顾性分析了接受新辅助 PD-1 抑制剂治疗的 dMMR CRC 患者的复发和生存率，中位随访时间为 17.1-27 个月。接受手术治疗的患者 2 年肿瘤相关 DFS 率、 2 年局部无复发生存 (RFS) 率、 2 年无远处转移生存率和 2 年 OS 率均为 100% 。在 PICC 研究中， 2024 年更新的 3 年随访数据显示 ; PD-1 抑制剂联合塞来昔布组的无事件生存 (EFS) 率为 100%; PD-1 抑制剂单药治疗组为 94% 。目前，两项 3 期研究正在进行中，即 Neoshot 研究 (NCT05890742) 和 AZUR-2 研究 (NCT05855200) ，分别探索信迪利单抗联合 IBI310( 一种 CTLA-4 抑制剂 ) 以及多塔利单抗 ( 一种 PD-1 抑制剂 ) 用于局部晚期 dMMR/MSI-HCRC 患者的新辅助和围手术期治疗。这两项研究的发表将为免疫治疗的围手术期应用提供更多依据。

新辅助 ICIs 的最佳持续时间尚未最终确定。在当前研究中 ; PD-1 抑制剂通常作为单药治疗 9-18 周 (3-6 个周期， Q3W) ，或在术后联合 CTLA-4 抑制剂治疗 4 ‒ 6 周 (2 剂 PD-1 抑制剂， Q2W 或 Q3W ； 1 剂 CTLA-4 抑制剂 ) 。有报道称，使用帕博利珠单抗进行 1 个周期新辅助治疗后，术后 pCR 率可达 44%-46% ，而增加新辅助 ICIs 治疗的周期数可提高 pCR 率。然而，这些研究均为单臂研究 ; PCR 率与治疗周期数之间的关系需通过随机对照研究 (RCTs) 进一步证实。基于以上考虑，本编写组建议在完成 3 个月新辅助 ICIs 治疗后进行疗效评估，以便早期发现疾病进展、 AEs 和延迟手术。对于未能达到 cCR 的患者，可再进行 3 个月的 ICIs 治疗，之后重新评估。

辅助治疗

推荐 5 ：对于已接受新辅助 ICI 治疗的患者，尚无公认的术后辅助治疗方案推荐。未能达到 pCR 的患者可继续原方案治疗或转为标准辅助化疗 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

关于已接受 PD-1 抑制剂新辅助治疗的 dMMR/MSI-H 患者的最佳术后辅助治疗，证据尚不充分。根据 " 术前有效方案可用于术后治疗 " 的原则，术前治疗后无疾病进展的患者可使用术前方案。然而，达到 pCR 的患者预后极佳，因此这些患者可以选择不接受任何辅助治疗。对于淋巴结阳性且未达 pCR 的患者，可继续术前 ICI 治疗或进行辅助化疗。是否进行辅助化疗应与患者充分讨论。

推荐 6 ：未接受新辅助 ICI 治疗的患者，不应常规给予辅助 ICI 治疗。高复发风险患者可积极参与临床研究 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

ATOMIC 研究是首个评估 ICIs 作为 dMMR CRC 辅助治疗疗效的 III 期临床研究。该研究纳入 III 期 dMMR 结肠癌患者，旨在探讨阿替利珠单抗联合 mFOLFOX6 化疗的疗效和安全性。 mFOLFOX6 单药组的 3 年 DFS 率为 76.6% ，而阿替利珠单抗联合 mFOLFOX6 组为 86.4% 。两组间 3-4 级免疫相关不良事件 (irAEs) 发生率无显著差异。然而，免疫治疗在 dMMR/MSI-HLARC 辅助治疗中的应用仍在探索中，数项研究正在进行。例如，一项 III 期研究 (NCT06520683) 正在评估替雷利珠单抗对比标准治疗 ( 化疗或观察 ) 作为未接受过免疫治疗、肿瘤复发高风险的 II 期 dMMR/MSI-HCRC 患者术后辅助治疗的疗效。目前尚无 ICIs 辅助治疗的长期生存数据发表；因此，常规不推荐临床使用。鼓励患者积极参与辅助免疫治疗的临床研究。

dMMR/MSI-HLARC 患者的器官保留

5-10 年前，全程新辅助治疗 (TNT) 和新辅助治疗被认为是 LARC 患者的标准治疗。然而，最新 NCCN 指南推荐新辅助免疫治疗而非 TNT 作为 dMMR/MSI-HLARC 患者的首选治疗策略。放疗和手术可能导致永久性损伤，如泌尿系统损伤和性功能障碍，显著降低患者的生活质量。 LARC 新辅助治疗后的 W&W 策略或局部切除可以帮助患者在保留直肠肛门功能和生活质量的同时获得更长的生存。鉴于中低位直肠癌患者对保留直肠肛门功能的强烈需求，近期发表和正在进行的新辅助治疗临床研究大多将完全缓解 (CR) 率 ( 定义为 cCR+pCR 率 ) 作为主要研究终点。在接受数个周期的新辅助治疗后，患者可以选择 TME 手术或 W&W 策略，以避免手术并发症。

推荐 7 ：有强烈保肛意愿的中低位 dMMR/MSI-H 患者应接受至少 6 个月的新辅助 ICIs 治疗，达到 cCR 的患者可行 W&W 策略管理 ( 证据质量：低；推荐强度：强 ) 。

多项小型 II 期研究和回顾性研究表明 ; PD-1 抑制剂单药或联合其他方案治疗 dMMR/MSI-HLARC 患者可获得较高的 cCR 率和持久的缓解。 W&W 期间无疾病复发或转移。纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 发起的一项里程碑式研究显示，首批 12 例 dMMR/MSI-H 直肠癌患者接受多塔利单抗治疗 6 个月的 cCR 率达到 100% 。所有患者随后均接受 W&W 策略管理，随访期间 (6-25 个月 ) 未发生局部肿瘤再生长或远处转移。进一步分析显示， 49 例 dMMR LARC 患者均达到 cCR 并接受非手术治疗。另一项纳入 16 例 T3-T4 期或淋巴结阳性 dMMR/MSI-H 直肠癌患者的 II 期研究显示，接受 8 个周期信迪利单抗治疗后， 9 例患者达到 cCR 。在中位 17.2 个月的 W&W 策略后，所有患者均存活且无复发。

关于器官保留治疗中 PD-1 抑制剂使用的最佳持续时间尚无确切结论，但足够的药物暴露可能带来更高的 cCR 率。另一项在 dMMR LARC 患者中开展的新辅助双免疫治疗研究显示， 2/7 的患者在 1 个月后未达到 cCR ，而所有 7 例患者在额外一个月的双免疫治疗后均达到 cCR 。当前研究大多采用 PD-1 抑制剂单药治疗 6 个月，这比新辅助治疗的持续时间更长。 NEOCAP 研究结果显示 ; PD-1 单药治疗 6 个月后的 cCR 率达到 54% ，而在 MSKCC 研究中， 100% 的患者在治疗 6 个月后达到 cCR 。数项研究表明，从开始 PD-1 抑制剂治疗到达到 cCR 的中位时间为 3.8-5.8 个月；接受 PD-1 抑制剂治疗 1 年的患者疾病进展可能性更低。因此，治疗 6 个月或更长时间可为肿瘤退缩提供充足时间，使更高比例的患者达到 cCR ，从而接受 W&W 策略管理。如果患者在不足 6 个月的治疗后达到 cCR; PD-1 治疗应持续至满 6 个月。

上述研究纳入的 dMMR/MSI-H 直肠癌患者大多为 II-III 期，少数为 I 期患者。然而，本共识重点关注并针对 II-III 期疾病提出建议。在 MSKCC 研究中， T0-2 患者比例为 21%(10/48) ，淋巴结阴性患者比例为 15%(7/48) 。在一项回顾性研究中，纳入的 19 例患者中仅 1 例为 I 期疾病，而 NEOCAP 研究中未纳入 I 期患者。 PD-1 抑制剂用于 I 期肿瘤患者以实现器官保留的临床证据尚不充分。而且，局部切除和同步放化疗也可用于实现保肛，提高 cCR 率和 W&W 策略的可行性，且预后良好。因此，我们不建议对 I 期疾病患者使用 PD-1 抑制剂。此外，这些研究中相当一部分 cT4 疾病患者接受了 W&W 策略管理。目前无证据表明接受免疫治疗的 cT4 肿瘤患者在 W&W 策略后具有更高的复发风险或更短的 OS 。因此，该策略可安全地提供给 cT4 肿瘤患者。近期研究大多采用 PD-1 抑制剂单药治疗。 PD-1 抑制剂联合其他药物是否能更快达到 cCR 或产生更好的长期生存数据尚不清楚。因此，鼓励积极开展临床研究。

推荐 8 ：对于 ICI 治疗 6 个月后未达到 cCR 的高复发风险患者，推荐进行放化疗 (CRT) 。放化疗后达到 cCR 的患者仍可选择 W&W 策略 ( 证据质量：低；推荐强度：强 ) 。

一项研究纳入了 16 名接受 PD-1 抑制剂治疗的患者，其中 13 名接受了至少 6 个月的治疗。在接受 TME 的 6 名患者中， 3 名达到 pCR ，另外 9 名 (56%) 达到 cCR 并接受随访。达到完全缓解 (pCR 或 cCR) 的中位时间为 5.2 个月。其中两名患者在接受 PD-1 抑制剂治疗 6 个月后达到近临床完全缓解 (ncCR) ，并选择继续治疗；一名患者在治疗 25 个周期后接受手术并达到 pCR ，另一名患者仅经过 12 个周期治疗就达到了 pCR 。这些结果表明，在个别病例中，灵活确定治疗持续时间可能是必要的。另一项纳入 dMMR 实体瘤患者的 II 期研究包括 8 名 (23%) 直肠癌患者。新辅助帕博利珠单抗的预定疗程为 6 个月，之后进行手术或非手术治疗，之后患者继续接受帕博利珠单抗治疗 6 个月。两名患者接受了手术切除，一例因接受两个周期治疗后疾病进展，术后病理证实有残留癌，另一例患者术后达到 pCR 。在 6 名接受非手术治疗的患者中， 2 名达到 cCR ， 3 名达到部分缓解， 1 名病情稳定。接受帕博利珠单抗治疗 9 个月后， 1 名患者出现疾病进展，另一名患者撤回知情同意，其余患者已完成或正在继续接受 12 个月的治疗。

这些结果表明，应在治疗开始后 3 个月内进行影像学评估，以早期发现局部复发和远处转移。对于新辅助治疗反应欠佳或在 6 个月内未能达到 cCR 的患者，特别是那些具有高复发风险的患者，应考虑及时进行 TME 。根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，未接受过免疫治疗的 dMMR/MSI-HLARC 患者应接受 6 个月的 PD-1 抑制剂单药新辅助治疗。治疗期间，建议每 2-3 个月通过影像学进行重新分期。达到 cCR 的患者符合积极监测的条件。对于肿瘤退缩不佳的患者，建议进行放化疗 (CRT) 。如果放化疗后达到 cCR ， W&W 策略仍然是一个可行的选择。目前，对于初始免疫检查点抑制剂治疗后未达到 cCR 的患者，没有证据支持将免疫治疗延长至 6 个月以上。

由于免疫治疗的特殊性，其疗效评估面临独特挑战。影像学检查 (MRI/ 正电子发射断层扫描 -CT) 在区分病理学完全缓解和影像学假性进展方面存在显著局限性。这种挑战是由于免疫治疗后肿瘤床内持续的炎症反应、纤维化和免疫细胞浸润，这些在影像学上可表现为持续存在的肿块或异常信号，因此难以与活性肿瘤细胞区分。一项针对 13 名患者的队列研究显示，接受新辅助免疫治疗后出现假性残留的患者比例高达 76.9% 。三名达到 pCR 的患者曾被诊断为疾病进展，经历了假性进展 (23.1% ， 3/13) 。此外，免疫治疗组中有四名患者 (30.8%) 出现新发淋巴结肿大，而术后病理提示为非转移性。如果患者在免疫治疗 6 个月后仍未达到 cCR ，应考虑假性残留肿瘤的可能性。如果患者器官保留意愿强烈，建议进行局部切除。若结果为阴性，在与患者及其家属充分沟通和慎重考虑后，可选择局部切除或 W&W 策略。

推荐 9 ：应充分告知患者免疫治疗和 W&W 策略的获益与风险。 W&W 期间需密切监测，以评估潜在的肿瘤再生长和转移 ( 证据质量：低；推荐强度：强 ) 。

关于多塔利单抗治疗 dMMR LARC 患者的 II 期研究仍然是免疫治疗后 W&W 策略最具影响力的临床研究，最初招募的 12 名患者均已达到 cCR 并进入监测阶段。 81% 的患者报告在 9 周内症状得到缓解。 2025 年报告了最新结果，共有 103 名患者完成治疗。经过 6 个月的多塔利单抗治疗， 49 名 dMMR LARC 患者 ( 队列 1) 达到 cCR 并接受了非手术治疗。在纳入 54 名 dMMR 非直肠实体瘤患者的队列 2 中， 35 名患者达到 cCR ， 33 名选择进行非手术治疗。在所有 117 名纳入的患者中， 2 年 RFS 为 92% ，复发的中位随访时间为 20.0 个月。这项研究代表了 dMMR 实体瘤治疗的一个里程碑，特别是在直肠癌患者中取得的卓越结果。我们期待在更大规模的 II 期 AZUR-1 研究 (NCT05723562) 中观察到更多显著结果。

另一项多中心回顾性队列研究纳入了 61 名 dMMR/MSI-H LARC 患者，其中 44 名 (72.1%) 符合 cCR 标准，中位随访时间为 29.1 个月。随访期间未观察到任何患者出现局部复发或远处转移， 3 年 DFS 和 OS 率均为 100% 。在这项研究中，一名患者在停止治疗 11 个月后， CT 影像提示疑似腹主动脉旁和髂总动脉淋巴结转移，且血清癌胚抗原水平升高。然而，淋巴结活检提示为伴有免疫细胞浸润的炎症，而非肿瘤细胞。免疫治疗后出现淋巴结肿大可能是由于肉芽肿 / 类结节病样病变或淋巴结免疫反应。另一项纳入 73 名患者的回顾性研究显示，在中位随访时间 17.2 个月后，一名死于心血管疾病的患者和一名肿瘤无法切除的患者出现疾病进展。 2 年肿瘤特异性 OS 和 DFS 率均为 100% 。

现有研究表明， W&W 策略仍然安全，局部肿瘤再生长后的切除率很高。 OPRA 研究的结果显示，在 5 年随访期间，达到 cCR 或 ncCR 后采用 W&W 策略管理的患者，其肿瘤学安全性与接受 TME 手术的患者相似。局部肿瘤再生长后，接受 TME 的患者中有 80-91% 实现了 R0 切除。尽管如此，接受 W&W 的患者仍面临局部再生长和远处转移的风险增加，需要更密切的随访 ( 在线补充附录 5) 。虽然小型 II 期和回顾性研究的证据表明，该策略在免疫治疗后可能相对安全，但相关风险不容忽视。至关重要的是，目前缺乏大规模研究数据来证实其长期肿瘤学安全性。

MMR/MSI 状态未知或 pMMR/MSS 的 LARC 患者

众多临床研究探索了将 PD-1/PD-L1 抑制剂作为 pMMR/MSS LARC 患者新辅助治疗和器官保留治疗的组成部分。 PD-1/PD-L1 抑制剂可以提高接受新辅助治疗患者的 pCR 率；然而，很少有研究表明 PD-1/PD-L1 抑制剂能够延长 DFS 。但这些研究多为小样本量的 II 期研究。临床医生在考虑将 PD-1/PD-L1 抑制剂用于 pMMR/MSS LARC 患者的新辅助治疗和器官保留治疗时，应谨慎行事。然而，当 ICIs 与 TNT 或新辅助治疗联合使用时，仍需密切监测潜在的累积毒性风险。 irAEs 可能与化疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应以及放疗引起的放射性皮炎或肠炎等副作用叠加或混淆。这些副作用使不良事件的归因和管理变得复杂。因此，强烈建议在治疗前进行全面的基线评估，并在治疗期间实施密切监测。相关内容请参考“围手术期免疫治疗的安全性管理”部分。

pMMR/MSSLARC 患者的新辅助治疗

长程放化疗 (LCRT) 联合 ICIs

LCRT(1.8-2Gy/ 次× 22-25 次，同步口服卡培他滨 ) 是 pMMR/MSS 或 MMR/MSI 状态未知 LARC 患者的标准新辅助治疗，但 pCR 率低于 20% 。在包括长程放疗在内的 TNT 方面，在放化疗前后加入数个周期的诱导化疗或巩固化疗可以提高 pCR 率。大量研究表明，使用 PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CRT 或 LCRT 为基础的 TNT ，对于 pMMR/MSS LARC 患者是一种安全有效的新辅助治疗形式，可以增加肿瘤退缩和器官保留的可能性。

推荐 10 ： LCRT 可与 3-6 个周期的 ICI 新辅助治疗同时或序贯进行，之后行 TME 。术后可常规进行辅助化疗 ( 证据质量：中等；推荐强度：弱 ) 。

数项单臂 II 期研究探索了 CRT 同时或序贯联合 3 ‒ 6 个周期 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗 LARC 患者的初步疗效 ; PCR 率在 22% 至 34.5% 之间。 AVANA 研究探索了术前化疗和放疗联合 avelumab 治疗 LARC 的疗效。在 96 名可评估病理反应的患者中， 22 名 (23%) 达到 pCR ， 59 名 (61.5%) 达到 MPR 。 II 期单臂研究 VOLTAGE 、 NSABP-FR2 和 PANDORA 分别探索了序贯使用 5 个周期纳武利尤单抗、 4 个周期度伐利尤单抗和 3 个周期度伐利尤单抗的疗效，报告的 pCR 率分别为 30% 、 22.2% 和 32.7% 。在 CHOICEI 研究中，探索了信迪利单抗与 4 个周期 LCRT 同步用于 LARC 治疗的疗效。 cCR 率为 38.9% ， CR 率为 52.2% ，器官保留率为 61.1% ，肛门保留率为 94.4% 。

多中心 NECTAR 研究报告， LARC 患者接受 CRT 联合 3 个周期替雷利珠单抗作为新辅助治疗。在纳入研究的 50 名患者中 ; PCR 率达到 40% 。进一步的 RCT 研究纳入了 186 名 LARC 患者，随机分为 CRT 联合同步替雷利珠单抗组 (A 组 ) 、序贯替雷利珠单抗组 (B 组 ) 或单纯 CRT 组。结果显示， A 组和 B 组的 pCR 率分别为 27.1% 和 32.7% 。在联合治疗方面，一项回顾性研究探索了 CRT 联合替雷利珠单抗和胸腺法新作为 LARC 患者新辅助治疗的方案。 pCR 率达到 61.5% ，高于 CRT 联合替雷利珠单抗治疗组的 38.5% 。上述研究初步探索了 LCRT 联合 ICI 新辅助治疗，可以显著提高 pCR 率，且无明显安全性问题。因此，在临床实践中可考虑这种联合治疗方案。

推荐 11 ：基线高复发风险或保肛意愿强烈但治疗困难的患者，可采用 TNT 联合 ICIs 治疗，之后行 TME 手术 ( 证据质量：中等；推荐强度：弱 ) 。

一项 II 期 RCT 纳入了 134 名 LARC 患者，其中近 80% 的高风险患者被随机分配到研究组 ( 四个周期信迪利单抗联合 CAPEOX 方案并同步进行 LCRT) 或对照组 ( 四个周期 CAPEOX 方案单药并同步进行 LCRT) ；达到 cCR 的患者继续接受四个周期 CAPEOX 方案巩固治疗，其余患者接受 TME 手术并在术后接受四个周期 CAPEOX 辅助化疗。主要终点 CR 率 (cCR 率 +pCR 率 ) 在研究组显著高于对照组 (44.8% vs. 26.9%) 。在 PKUCH04 、 DUREC 和 NRG-GI002 研究中，卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗分别与基于 LCRT 的 TNT 方案联合用于高复发风险患者，产生的 pCR 率分别为 33.3% 、 39% 和 31.9% 。 NRG-GI002 研究的随访数据显示，接受帕博利珠单抗联合 TNT 治疗患者的 3 年 OS 率显著高于 TNT 组患者 (95% vs. 87%) ，首次证实新辅助免疫治疗可能改善长期生存。

上述研究纳入了具有至少一项高复发风险因素 ( 包括 cT3c-d/4 、壁外血管侵犯 (EMVI) 、直肠系膜筋膜 (MRF) 受累、 N2 、低位或手术无法实现直肠保留 ) 的 LARC 患者，以探索基于 LCRT 的 TNT 联合 ICIs 作为新辅助治疗的初步疗效。这些研究中采用的新辅助方案各不相同，包括诱导化疗 + 单纯 CRT 、联合巩固化疗或 CRT+ 巩固化疗。 PD-1/PD-L1 抑制剂可在 TNT 全程使用，或在一个或两个阶段使用。然而，许多临床问题，如 CRT 或 TNT 与 PD-1/PD-L1 抑制剂的最佳联合方式、术前放疗与手术的间隔时间、全身治疗周期，以及加入 PD-1/PD-L1 抑制剂对延长生存期的影响不确定性等，仍有待通过更大样本量的临床研究进行验证。鉴于 pCR 率的显著提高，临床医生可根据患者的具体情况实施该方案，或建议患者参与相关的临床研究。

短程放疗 (SCRT) 联合免疫治疗

推荐 12 ：患者可采用 SCRT 联合 ICIs 及 2 ‒ 6 个周期 CAPEOX 治疗，之后行 TME 。免疫治疗总持续时间不应超过 6 个月 ( 证据质量：中等；推荐强度：强 ) 。

SCRT 续贯 CAPEOX 也是 LARC 的标准治疗方案之一。 UNIONII 期前瞻性单臂研究研究了 LARC 患者接受 SCRT 后行两个周期 CAPEOX 化疗联合卡瑞利珠单抗和 TME 的初步疗效。 MSS/pMMR 组的 pCR 率为 46% ， R0 切除率为 100% ，肛门保留率为 89% 。进一步的 III 期 RCT 研究 (UNION) 纳入了 231 名 LARC 患者，其中 113 名研究组患者接受 SCRT 后行两个周期卡瑞利珠单抗联合 CAPEOX 作为新辅助治疗。对照组患者接受常规同步 CRT 后行两个周期 CAPEOX 新辅助治疗。研究组的 pCR 率显著高于对照组 (39.8% vs. 15.3%) ，而 3 年随访后中位 EFS 和 OS 均未达到。此外，数项 II 期研究采用了类似的方案，即 SCRT 后行 2-4 个周期 PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CAPEOX 或 mFOLFOX6 方案作为新辅助治疗 ; PCR 率在 37.5% 至 58.5% 之间。

评估 mFOLFOX6 续贯 6 个周期 avelumab 治疗 LARC 疗效和安全性的多中心、开放标签、单臂 II 期 Averectal 研究显示 ; PCR 率为 37.5% ， MPR 率为 67.5% 。 PERCAM 研究纳入了 32 名 MSSLARC 患者，接受 SCRT 后行两个周期 CAPEOX 和六个周期 PD-L1 抑制剂 ( 恩沃利单抗 ) 治疗； pCR 率为 62.5% ， MPR 率为 75% 。另一项单中心、开放标签 RCT 纳入 111 名 pMMR/MSSLARC 患者，随机分配接受 SCRT 后行四个周期替雷利珠单抗联合 CAPEOX( 研究组， n=53) 或 SCRT 后行四个周期 CAPEOX( 对照组， n=58) 。在接受 TME 的 82 名患者中，研究组的 pCR 率为 58.5%(23/42) ，对照组为 37.5%(15/40) 。两组间 3-4 级 AEs 发生率相当。此外，一项单臂 II 期研究探索了 CAPEOX 联合六个周期替雷利珠单抗联用 5 次分割的短程低分割放疗的疗效。在新辅助治疗结束后 2-4 周进行 TME 。在接受手术的 23 名患者中 ; PCR 率为 56.5% ， R0 切除率为 100% 。

有观点认为，放疗照射直肠系膜和区域淋巴结可能损伤 T 淋巴细胞并导致放射性纤维化。基于此考虑，一项开放标签、多中心、 II 期研究纳入了 MSS/pMMR LARC 患者，接受淋巴结保留的改良 SCRT( 照射靶区仅包括原发肿瘤，不包括肿瘤引流淋巴结 ) ，随后行四个周期 CAPEOX 联合替雷利珠单抗治疗。共纳入 46 名患者，其中 80% 为淋巴结阳性。其中 33 名患者接受了手术， R0 切除率、 pCR 率和 MPR 率分别为 100% 、 78.8% 和 90.9% 。因此，对于 pMMR/MSS 或 MMR/MSI 状态未知的 LARC 患者，可考虑采用 SCRT 后行免疫治疗和化疗作为新辅助治疗。或者，可建议患者参与类似的临床研究。然而，该方案的长期生存获益仍不清楚，需要确证性 III 期研究的长期随访数据。

pMMR/MSSLARC 患者的器官保留

鉴于接受免疫治疗的 pMMR/MSS 或 MMR/MSI 状态未知 LARC 患者的 pCR 和 cCR 率明显低于 dMMR/MSI-H 肿瘤患者，研究者对此类患者进行旨在器官保留的探索变得更加谨慎。因此，相关的临床证据较为缺乏。临床医生在实施基于 PD-1/PD-L1 抑制剂的器官保留治疗方案时也应更加谨慎。本节仅对此类患者的器官保留治疗方案提供建议。其他关于器官保留治疗的建议与 dMMR/MSI-H LARC 患者相同 ( 参见“ dMMR/MSI-HLARC 患者的器官保留”部分 ) 。

推荐 13 ：保肛意愿强烈的患者，在达到 cCR 后可选择 W&W ，同时临床医生应充分告知其可能无法达到 cCR( 证据质量：低；推荐强度：强 ) 。

旨在研究 W&W 策略或器官保留的临床研究有限。大多数研究使用 CR(cCR+pCR) 率或生存指标作为终点。目前缺乏 III 期临床研究，相关数据受限于显著的异质性和小样本量。尽管如此， LCRT 联合免疫治疗在器官保留和延长生存方面显示出巨大潜力。一项单臂 II 期临床研究纳入了 23 名无危险因素的 I-III 期低位 MSS 直肠癌 ( 距离肛缘 <5cm) 患者，接受 LCRT 联合信迪利单抗治疗。结果显示 cCR 率为 43.5%(10/23) 。总体肛门保留率为 95.5%(21/22) ，而直肠保留率为 59.1%(13/22) 。同样，在另一项单臂、开放标签 II 期研究中，纳入了 18 名极低位直肠癌 ( 距离齿状线≤ 2cm) 患者，接受了 LCRT 。在首次放疗后 2 周加入 2 个疗程的 PD-1 抑制剂方案。放疗结束后，给予卡培他滨或 CAPEOX 治疗，随后再进行 2 个疗程的 PD-1 抑制剂治疗。共有 7 名患者 (38.9%) 达到 cCR ，器官保留率为 61.1% ，肛门保留率为 94.4%(17/18) 。另一项 II 期 RCT 显示， 44.8% 的 LARC 患者在接受 LCRT 联合免疫治疗后达到 CR 。这些患者实现了直肠和肛门等重要器官的保留，但长期生存数据尚未公布。

首个探索 SCRT 联合免疫治疗用于 LARC 患者器官保留疗效的 TORCH 研究，纳入了 130 名 LARC 患者，并按 1:1 随机分配至巩固组 (A 组 ) 或诱导组 (B 组 ) 。 A 组患者接受 SCRT 后行六个周期特瑞普利单抗联合 CAPEOX 化疗。 B 组患者接受两个周期特瑞普利单抗联合 CAPEOX 后行 SCRT ，之后再接受四个周期特瑞普利单抗联合 CAPEOX 作为巩固治疗。在最终纳入分析的 121 名患者中， A 组 (n=62) 的 CR 率达到 56.5%(15cCR+20pCR) ，而 B 组 (n=59) 的 CR 率达到 54.2%(15cCR+17pCR) 。 A 组患者的 cCR 率更高 (43.5% vs. 35.6%) ，表明巩固新辅助免疫治疗方案可能为 W&W 策略和器官保留提供更多机会。

总之， LCRT 或 SCRT 联合 ICIs 可以提高 cCR 率和器官保留率。然而，关于采用 W&W 策略是否会导致远处转移风险增加或 OS 降低，目前尚未达成共识。临床医生在充分评估疾病复发风险后，应慎重考虑此策略。因此，鼓励研究者开展更多以器官保留策略为目标的临床研究，将 W&W 策略或器官保留率作为研究终点之一，以期 LARC 患者在延长 OS 的同时获得更好的生活质量。根据临床评估，采用 W&W 策略的禁忌症包括： (1) 具有高局部复发或远处转移风险的直肠癌； (2) 无法耐受新辅助治疗； (3) 不愿意或不能接受 W&W 相关的风险； (4) 因依从性差而无法坚持密切监测。此外，必须尊重患者意愿，并与患者充分讨论治疗方案、随访方案以及潜在的复发和转移风险。

双免疫治疗

推荐 14 ：不推荐将双免疫治疗方案用于新辅助治疗或器官保留治疗。考虑到可能的获益，可推荐患者积极参与临床研究 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

目前纳入双免疫治疗作为 pMMR/MSS LARC 患者新辅助治疗的临床研究很少，且样本量极小。 NEST-1 研究纳入了 10 名 CRC 患者，接受一剂 BOT( 一种 CTLA-4 抗体 ) 联合两剂 BAL( 一种 PD-1 抗体 ) 治疗。在 7 名 MSSLARC 患者中，两名出现 3 级 AEs ，仅一名达到 pCR 。在 NEST-2 研究中， BAL 的治疗周期数增加到四个周期。在 15 名 MSS LARC 患者中， 6 名达到 cCR ， 7 名未完成全部四个周期治疗。 CHINOREC 研究的中期分析结果显示，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 10 名 LARC 患者中， 8 名出现 1-2 级手术并发症，未发生 3 级手术并发症。

鉴于转移性 CRC 中双免疫治疗相关的 AEs 数量多于单免疫治疗，在确定 LARC 患者是否需要接受双免疫治疗时需谨慎。由于缺乏疗效数据和 irAEs 的可能性，不建议对这些患者进行双免疫治疗。鼓励积极参与临床研究。

局部切除

推荐 15 ：新辅助 ICIs 治疗后， ycT1N0M0 或保肛意愿强烈但治疗困难的 ycT2N0M0 病例，经过审慎的 MDT 评估后可接受局部切除 (LE) 。对于基线高复发风险的 ypT1-2 患者，推荐行 TME ；对于 ypT0 患者，在充分告知获益与风险后，推荐采用 W&W 策略 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

局部切除 (LE) 方法，如内镜下切除或经肛切除，是早期直肠癌的主要根治性治疗形式。一项纳入 20 项临床研究，比较 LE 和 TME 治疗早期直肠癌肿瘤学结果的系统回顾和荟萃分析显示， LE 更适合无危险因素的直肠癌患者。接受 LE 治疗的直肠癌患者，在监测临床分期的情况下，治疗效果令人满意， R0 切除率为 96.7% ， 5 年 DFS 率为 93.0% ， 5 年 OS 率为 81.6% 。由于能比 TME 更好地保留直肠和肛门结构和功能，新辅助治疗后使用 LE 的情况越来越普遍。

里程碑式的 GRECCAR2 研究纳入了 186 名 cT2-3N0-1 直肠癌患者。其中， 145 名对新辅助治疗反应良好，被随机分配到 LE 组和 TME 组。两组在 5 年局部复发率、转移性疾病、 OS 或 DFS 方面均无显著差异。多中心、随机对照、非劣效性 III 期 TAU-TEM 研究纳入了 cT2-3abN0M0 直肠癌患者。共有 173 名患者被随机分配到新辅助治疗联合 LE 组或 TME 组。最终，新辅助治疗联合 LE 组中有 82.7%(67/81) 的患者实现了器官保留 ; PCR 率为 44.3%(35/79) 。此外， CARTS 研究纳入了 55 名 cT1-3N0M0 直肠癌患者，他们在接受新辅助放化疗后接受了 LE ，器官保留率为 63.6%(35/55) 。长期肿瘤学结果令人满意， 5 年局部复发率为 7.7% ， 5 年 DFS 率为 81.6% ， 5 年 OS 率为 82.8% 。

新辅助治疗后进行 LE 的关键是识别合适的患者并密切随访。仅推荐 ycT1N0M0 肿瘤患者在 LE 后采用 W&W 策略，且应在高质量中心进行，以确保准确的病理分期和良好的患者管理。研究表明，含 PD-1 抑制剂的新辅助治疗可以显著促进肿瘤退缩，提高 cCR 率和接受 W&W 策略管理的患者比例。因此，对于新辅助治疗后残留肿瘤较小的患者， LE 后采用 W&W 可能是一种安全有效的器官保留策略。目前，新辅助免疫治疗后使用 LE 的长期随访数据尚缺乏，但鼓励开展更多临床研究。

围手术期免疫治疗的安全性管理

免疫治疗在提高 pCR 率和 cCR 率的同时，也可能诱发一系列不同程度的 irAEs 。 irAEs 的发生时间、累及器官和临床表现多样。此外，在 pMMR/MSSLARC 患者中，新辅助免疫治疗通常与化疗和放疗联合使用；因此， irAEs 可能与放化疗引起的不良反应相混淆。临床医生应努力更准确地识别 irAEs ，并对整个治疗过程实施严格管理。

推荐 16 ：应识别特定人群，并进行完整的基线检查和新辅助治疗期间的 irAE 监测。应特别关注免疫介导的心肌炎和肺炎，因为这两种情况与高死亡率相关 ( 证据质量：高；推荐强度：强 ) 。

免疫治疗的安全性相对较好。根据多项研究，大多数 irAEs 为 1/2 级，≥ 3 级 irAEs 的发生率相对较低。对于可能存在 ICI 相关毒性或其他意外毒性潜在风险的患者，如器官移植后、老年或患有自身免疫性疾病 ( 银屑病、类风湿性关节炎等 ) 的患者，应谨慎选择免疫治疗方案。全面的基线评估有助于识别 irAEs 高风险患者，包括常规生命体征测量和体格检查 ( 特别注意皮肤和粘膜状况 ) ；血液学和生化检查 ( 全血细胞计数、肝肾功能检查、电解质水平 ) ；心肌酶谱 ( 特别注意肌钙蛋白 I/T 和肌酸激酶 -MB 水平 ) ；甲状腺功能 ( 促甲状腺激素、 FT3 和 FT4 水平 ) ；肾上腺皮质激素 ( 血清皮质醇水平 ) ；垂体功能检查；心电图和超声心动图 ( 适用于有危险因素的患者 ) ；肺功能；尿常规；以及传染病筛查。

数项研究表明，直肠癌患者接受免疫治疗联合放化疗后出现 irAEs ，主要与内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道和骨骼肌肉系统相关。 irAEs 可发生在免疫治疗的任何阶段，但通常具有延迟性和持久性，甚至可能在 ICI 治疗结束后 1 年出现迟发性 irAEs 。血液学毒性是最常见的 AE ，主要由细胞毒性化疗药物引起，通常归类为化疗相关 AE 。通过定期监测，大多数 irAEs 可以被及时发现。在处理某一事件之前，应进行鉴别分析，以确定该事件是 irAE 、放化疗引起的 AE 还是疾病本身的症状。尽管免疫性心肌炎发生率低，但其死亡率高，且临床表现非特异。在临床实践中，通过定期监测心肌酶水平和心电图可以早期发现免疫性心肌炎。虽然 ICI 相关肺炎发生率不高，但一旦发生，患者病情往往较重。新发或加重的咳嗽和呼吸困难是免疫性肺炎最常见的临床症状，需要足够的临床重视和及时干预。

推荐 17 ：应组建 MDT 来应对 irAEs ，提高 irAEs 诊疗的效率和准确性 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

与作用于代谢活跃细胞的化疗药物不同， irAEs 可发生在身体的任何组织或器官。外科医生中存在许多问题，例如对 irAEs 认识不足和专科经验不足。因此，建议组建包括肿瘤内科、呼吸内科、风湿免疫科在内的 MDT 进行科学指导和管理。通过 MDT 对 irAEs 进行多维度讨论，可以尽快明确诊断。 MDT 还可为不同专科医生共同制定治疗方案提供组织保障和平台，从而快速确定最佳治疗策略，缩短治疗时间，提高治疗效果。

处理 irAEs 时，必须遵循国内外分级分类指南，如《 2024 年中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》和 NCCN 指南。对于≥ 2 级的 irAEs ，建议及时进行纳入肿瘤科、相关专科 ( 如心内科、内分泌科、呼吸科 ) 、重症监护和临床药学的 MDT 会诊。对于因 irAEs 而暂停免疫治疗的患者，应进行全面的 MDT 评估，以确定恢复治疗的可行性。特别是对于 pMMR/MSS 患者，建议优先选择替代治疗方案。 MDT 协作可以充分发挥不同学科专家的优势，从不同角度分析和判断患者病情，从而降低误诊的可能性。因此，基于 MDT 形成管理意见是改善 irAEs 的关键。

推荐 18 ：新辅助治疗期间对 irAEs 的规范化处理通常不会影响手术安全性，但仍存在术后并发症的风险。建议在 irAEs 恢复至≤ 1 级后进行手术 ( 证据质量：极低；推荐强度：强 ) 。

根据不良事件通用术语标准， 1 级 AEs 无需特殊处理，可继续免疫治疗。对于皮肤和内分泌系统的 2 级不良反应，可在对症治疗的基础上持续使用 ICIs 。若 AEs 持续存在，应停止治疗并使用糖皮质激素。对于其他系统的 2 级 AEs ，应暂停免疫治疗直至症状缓解。出现 3-4 级 AEs 时，患者应接受糖皮质激素治疗，同时暂停甚至永久停止免疫治疗。若糖皮质激素治疗 48-72 小时后症状无明显改善或显著恶化，应考虑使用免疫抑制剂、免疫球蛋白、血浆置换以及英夫利西单抗等新型生物制剂。

目前大多数指南建议，对于所有发生 4 级 irAEs 的患者，不建议重新开始 ICIs 治疗。对于 1-3 级 AEs 的患者，应在 irAEs 降级至 1 级后，重新评估重启 ICI 治疗的获益。重启治疗的最终决定应在 MDT 讨论后作出。没有证据表明新辅助免疫治疗会影响手术安全性或增加术后并发症的发生率。但是，只有在 irAEs 已缓解至≤ 1 级且经 MDT 评估风险可控后，才能进行手术，并加强围手术期监测以确保安全。既往研究表明，长期使用糖皮质激素会增加手术部位感染的发生率。然而，发生 irAEs 的患者在术前仅短期使用糖皮质激素，可能对手术结果无显著影响。

虽然免疫治疗疗效良好，但也可能导致 irAEs 。尽管大多数 irAEs 预后良好，但部分可能对患者造成永久性损伤甚至导致死亡。临床医生应权衡利弊，在综合考虑治疗需求、患者自身状况和意愿的基础上谨慎使用免疫治疗，并在治疗期间密切监测和处理 irAEs 。

展望

肠道微生物群对 ICIs 疗效的调节作用已成为新的研究热点。针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌等其他癌种的初步研究表明，通过粪菌移植 (FMT) 调节肠道微生物组可能逆转对免疫治疗的耐药性并提高缓解率。一项在难治性 MSS 转移性 CRC 中进行的值得关注的 II 期研究 (ChiCTR2100046768) 证明，将 FMT 与 ICIs 和抗血管生成治疗相结合，带来了有希望的生存获益。然而，在 LARC 领域，相关的临床证据仍然很少。此外，本共识主要基于现有使用 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂的证据。尽管 " 淋巴细胞活化基因 3" 和 " 含免疫球蛋白和酪氨酸抑制基序结构域的 T 细胞免疫受体 " 等新靶点显示出巨大潜力，但由于针对 LARC 围手术期治疗的临床研究数量有限，本共识未能将其纳入。我们期待进一步的临床证据，以在这些相关领域不断完善治疗策略。

本共识是通过系统检索并整合全球发表的相关文献，并采用国际公认的德尔菲法形成的。我们注意到，纳入分析的高质量研究中相当一部分来自中国人群 ( 在线补充附录 2) 。这一分布反映了中国学者在该领域的积极临床研究贡献，但也可能构成潜在的选择偏倚。此外，所有参与德尔菲投票并制定本共识的专家均来自中国。最终推荐意见在一定程度上受到中国临床实践模式、药物可及性和区域诊疗经验的影响 ( 在线补充附录 4) 。因此，我们建议国际同行在参考本共识时，根据当地的诊疗指南、药物可及性和患者的具体情况做出最终决定。我们将邀请来自北美、欧洲、亚洲等在该领域拥有丰富临床经验的全球知名专家，共同参与制定进一步的国际版共识。

本共识回顾了使用各种 ICIs 治疗 LARC 的研究数据。然而，我们必须明确指出，目前的证据仍不足以支持直接比较不同药物的疗效。现有研究多为单臂、 II 期研究，缺乏比较不同 ICIs 的头对头 RCTs 。此外，各研究在肿瘤分期、治疗方案 ( 免疫治疗周期数、化疗药物和放疗方式 ) 以及主要终点方面存在显著差异。因此，本共识主要基于 ICIs 用于治疗 dMMR/MSI-H LARC 患者的总体证据强度，而非特定于任何单一药物。未来的研究应侧重于通过 RCTs 比较不同 ICIs 的相对疗效。

医疗技术的快速发展有助于证明 ICIs 在 LARC 围手术期和器官保留治疗中的巨大潜力，但未来仍有进一步发展的空间。首先，长期生存数据有限。更多的多中心临床研究将为 ICIs 的应用提供更多证据基础。大规模的临床研究可以更好地评估不同治疗方案的疗效和安全性，为临床决策提供更可靠的依据。

此外，个体化治疗将是未来的重点。根据患者的遗传特征、肿瘤生物学特征等因素制定个体化治疗方案，以提高治疗的针对性和有效性。而且， ICIs 与其他治疗的最佳联合方式仍有待探索。最后，优化患者管理非常重要。除了治疗前评估、治疗中监测和治疗后随访外，及时发现和处理不良反应可以提高患者的生活质量。总之， ICIs 在 LARC 的围手术期和器官保留治疗中具有巨大潜力。未来需要不断探索和创新，以提高治疗效果和患者的生活质量。

参考文献 ： Yang Z, Xia F, Li J, Jin J, Wang G, Lin G, Li X, Wu A, Zhang T, Zhang W, Xu J, Tao K, Ding P, Li Y, Xu Y, Song Z, Li L, Deng Y, Wan X, Xu RH, Zhang Z, Yao H, Zhang Z; Chinese Society of Colorectal Surgery, CNSCRS; Chinese Society of Colorectal Surgery CNSCRS. Consensus guidance of immune checkpoint inhibitors in locally advanced rectal cancer. Gut. 2026 Feb 25:gutjnl-2025-336979. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336979. Epub ahead of print. PMID: 41748160.