首页 > 文章详情

FDA新指南引发的学术辩论：柳叶刀·肿瘤学发布多篇OS评估在癌症药物临床试验中的争议

03月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在肿瘤药物研发领域，终点指标的选择始终是临床试验设计的核心议题。总生存期（OS）作为反映患者生存获益的“金标准”，其与替代终点（Surrogate Endpoints）之间的权衡，直接关系到药物监管决策的科学性与患者的治疗获益。2025年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《肿瘤临床试验中总生存期评估方法》草案指南，明确提出“在可行的情况下应优先考虑将总生存期作为主要终点”，这一立场转变在肿瘤学界引发了广泛讨论^[1]。2025年11月至2026年2月间，《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）连续刊发了加拿大女王大学辛克莱癌症研究所 Bishal Gyawali教授团队的评论文章及其后续与加拿大渥太华大学医学肿瘤科David J Stewart教授的辩论，系统阐述了关于OS评估的多维度观点^[2-4]。【肿瘤资讯】特将辩论内容进行梳理，以飨读者。

封面.png

评论文章观点

Gyawali教授团队在评论文章中指出^[1]，近年来FDA降低了要求新抗癌药物证明OS改善的优先级，多种药物仅凭推定的替代终点改善即获完全批准，甚至在OS结果为阴性的情况下依然获批。新指南标志着监管思路的重要转变，Gyawali教授团队认为该指南的进步体现在三方面：

首先，明确OS应作为癌症临床试验的主要疗效终点，而非将其视为过于繁琐而难以测量的指标。因为本质上，OS和生活质量是确认任何癌症疗法获益的唯一临床终点——患者最终希望获得更长、更好的生活，以换取治疗的毒性作用。
其次，承认了期中分析（interim analyses）、不等比随机化（unequal randomisation）和亚组分析等试验设计因素对数据解释的影响。
最后，强调OS不仅是疗效终点，更是产品安全性的最终检验标准。肿瘤学文献中也有依赖公认的替代终点导致死亡人数增加的例子，OS监测有助于及早发现这些危害信号，以便试验可以中途停止。

然而，Gyawali教授团队也认为该指南仍有若干模糊之处，并提出了自己的观点：

替代终点的强度：对于衡量OS不可行或不切实际的情况的指导，它没有提供关于替代终点所需替代强度的任何说明，也没有区分已验证和未验证的替代终点。Gyawali教授团队倡导，即使在衡量OS不切实际的情况下，试验中的替代终点也应该有证据表明与以患者为中心的终点（如OS或生活质量）相关。
交叉设计（Crossover）的限制：指南主张限制交叉，认为其会混淆对治疗效果的估计。但Gyawali教授团队认为，患者应在伦理上接受最好的治疗。因此，当实验组药物已作为进展后的标准治疗时，应强制或鼓励交叉，因为对照组患者在疾病进展时理应接受已证实的最佳治疗。
方案后治疗的充分性：随着国际试验（包括中低收入国家）比例增加，OS的获益可能是由于获得方案后治疗的机会匮乏所致的假象，而非新干预措施的真实疗效。因此，Gyawali教授团队不是主张将低收入和中等收入国家排除在癌症药物临床试验之外，而是主张要确保所有参与者都能获得最佳的方案后护理。
信息性删失（Informative Censoring）：当参与者因非随机原因退出研究时，会违反非信息性删失的假设，这不仅特别影响无进展生存期（PFS）等时间-事件终点，也可能影响OS。因此，
Gyawali教授团队完全同意 FDA 指南强调要尽一切努力收集数据，以尽量减少缺失数据和失访。
已获批药物的OS数据补充：指南强调，如果初始批准时OS结果尚不成熟，FDA 可能会要求申办者进行批准后研究或临床试验，作为提供OS信息的上市后承诺。Gyawali教授团队认为这一声明是引人注目的，因为无论是意外还是有意，它都没有提到加速批准。如果这种对成熟OS数据的上市后要求不限于加速批准，而是适用于所有批准，那么这将是向患者和医生提供OS信息以做出知情临床决策迈出的一大步。然而，Gyawali教授团队也提出疑惑：这一改变是否可能需要立法变更？因为目前FDA的授权仅允许在上市后OS不理想的情况下撤回加速批准。Gyawali教授团队提倡的一种更直接的方法是，在缺乏成熟的OS数据的情况下，仅提供加速批准，而不是传统批准，那将是 FDA 在现行立法范围内行使其职权。
新指南的角色：Gyawali教授团队也指出该指南未澄清 FDA 目前与先前指南的关系，先前指南建议单个随机试验可以允许加速批准和传统批准，其中替代指标的获益可以导致加速批准，而来自同一试验的确认生存获益的后续结果可以导致传统批准。在此基础上，新指南是该过去指南的补充还是替代？这个问题的答案目前尚不清楚。

总之，Gyawali教授团队认为新的 FDA 癌症药物试验OS指南是对现有现状的实质性改进。因为在现有现状中，OS被视为一个困难的终点而遭到排斥，甚至在OS结果为负面的情况下仍提供传统批准。然而，Gyawali教授团队也认为该指南在一些领域可以继续改进，从而为申办者和试验人员提供更多的明确的指导意见。

反对观点

Stewart教授团队对Gyawali教授团队的评论文章观点提出异议，他们认为将OS作为决定性试验终点并不可靠。他们认为Gyawali教授团队“夸大了他们的观点”，即所谓依赖替代终点导致了死亡增加。针对骨髓瘤免疫治疗的例子，他们指出，在该试验中无论是缓解率还是PFS，都并未显示出显著的获益迹象，因此不能说是替代终点误导了获益。

Stewart教授团队同意交叉到显示出OS获益的疗法这一倡议是合理的，但不同意拒绝交叉到“从未被测试过”的疗法。他们认为如果在试验期间出现了积极的响应或生存数据，则应允许交叉。Gyawali教授团队还认为，即使总生存期数据尚未获得，如果药物具有临床意义的I-II期试验缓解率（meaningful phase 1-2 trial response rates），限制患者交叉是不道德的。Stewart教授团队也同意方案后治疗可以影响OS。与交叉类似，长期的进展后生存期使得总生存期的统计显著性成为一个不可靠的临床试验结果。

此外，Stewart教授团队指出，Gyawali教授团队认为信息性删失对替代终点的影响大于对OS的影响，但没有提供支持性数据或参考文献。另外，Gyawali教授团队支持FDA要求申办者进行批准后OS评估的要求，但Stewart教授团队认为，对于看起来有效的疗法，随后可能会收集真实世界数据，但随机试验是有问题的。因为其均势（equipoise）将受到质疑，而且在没有强制的情况下，可能很难找到愿意参与的研究者或患者。

最后，Stewart教授团队指出，对于罕见和超罕见癌症，以OS为终点的随机对照试验可能不可行或需要耗费数年时间，这些延误可能导致成千上万的患者无法获得有效治疗。

总之，Stewart教授团队指出，Gyawali教授团队认为FDA 曾将OS视为一个“困难”的终点而不予考虑，然而，真正的问题不在于OS获得困难。相反，真正的问题在于OS的固有缺陷：交叉设计、进展后生存期以及β误差（通常为10-20%）使得总生存期作为终点高度不可靠，因此替代指标可以成为真正治疗获益的可靠指标。

作者回应

Gyawali教授团队在回复中重申立场，对Stewart教授团队将OS斥为“困难且不可靠”表示惊讶。他们强调，“测量OS确实困难，但这不能成为不测量的借口”。此外，就Stewart教授团队提出的关于信息性删失的质疑，仅信息性删失这一项因素，就足以解释许多试验中观察到的PFS获益。最后，他们也强调，药物批准不仅应追求速度，更应重视证据质量，采用单一试验同时支持加速批准和常规批准的模式，或许能为速度与证据质量提供最佳的平衡点。

参考文献

[1] US Food and Drug Administration. Approaches to assessment of overall 2025. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/approaches-assessment-overall-survival-oncology-clinicaltrials (accessed Sept 1, 2025).
[2] Stevens SX, Teuwen LA, Gyawali B. Overall survival assessment in cancer drug trials: a luxury or a necessity? Lancet Oncol 2025; 26: 1402–04.
[3] Stewart DJ, Subbiah V, Vogel M, Ramsay T, Kurzrock R. Factors that can make overall survival unreliable as a clinical trial outcome. Lancet Oncol 2026; 27: e66.
[4] Gyawali B, Stevens SX, Teuwen LA. Factors that can make overall survival unreliable as a clinical trial outcome: authors' reply. Lancet Oncol 2026; 27: e67.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

03月06日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

Stewart教授团队同意交叉到显示出OS获益的疗法这一倡议是合理的，但不同意拒绝交叉到“从未被测试过”的疗法。

03月03日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

Stewart教授团队同意交叉到显示出OS获益的疗法这一倡议是合理的，但不同意拒绝交叉到“从未被测试过”的疗法。

03月02日

李清琛

山东大学齐鲁医院 | 化疗科

临床实验数据需严谨