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【2142】【前线直击】从ASH看CLL/SLL治疗的未来——BTK抑制剂为基础的方案有望引领有限期治疗新浪潮

02月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗格局演变中，有限期治疗正逐渐成为优化患者长期管理的重要策略。与传统的“治疗至疾病进展”模式相比，有限期治疗不仅能够显著降低长期用药带来的累积毒性风险和经济负担，还可通过实现深度的微小残留病（uMRD）缓解，为患者提供了宝贵的无治疗间期，进而提高生活质量。

在此背景下，以泽布替尼为代表的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）展现了独特的优势。得益于其优化的分子结构设计，泽布替尼表现出更高的靶点选择性和更持久的靶点占有率，在确保持续抑制肿瘤细胞增殖的同时，最大限度地减少了脱靶效应，从而在疗效与安全性之间取得了更佳平衡。与此同时，新型BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax）的出现进一步拓展了联合治疗的潜力。最新临床数据显示，以BTKi如泽布替尼及BCL-2抑制剂如索托克拉为基础的有限期治疗方案可在CLL/SLL患者中实现较高的缓解率，且耐受性良好。在即将召开的第67届美国血液学会（ASH）年会中，报告了多项关于CLL/SLL有限期治疗的研究，【肿瘤资讯】特将相关重磅内容整理如下，以飨读者。

双星联璧，‘愈’见曙光：泽布替尼与索托克拉或可开启CLL/SLL有限期治疗新篇章

abs25-4617：泽布替尼联合索托克拉一线治疗CLL/SLL显示出高uMRD率且耐受性良好——I/Ib期研究BGB-11417-101的更新数据

核心结果：最佳uMRD4率94%，中位随访27.2个月，320mg剂量组未发生无进展生存（PFS）事件。

汇报人：Constantine Tam，澳大利亚阿尔弗雷德医院

汇报时间：2025年12月7日，06:00PM-08:00PMEST

主要研究结果：研究旨在评估泽布替尼联合索托克拉方案在初治CLL/SLL患者中的安全性和有效性。截至2025年5月16日，研究共纳入137例初治患者，分别进入索托克拉160mg（n=51）和320mg（n=86）剂量组。入组患者的中位年龄为62岁，29%的患者具有高肿瘤溶解综合征（TLS）风险，61%的患者为IGHV未突变（uIGHV），14%的患者携带TP53突变或del(17p)。在疗效评估方面，135例疗效可评估患者的客观缓解率（ORR）达到100%。160mg和320mg剂量组的完全缓解/伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CR/CRi）率分别为47%和50%。在整个入组患者群中，中位起效时间为2.6个月，中位至CR/CRi的时间为9.1个月。截至数据分析时，两个剂量组的最佳uMRD4（<10^-4）率均为94%，且无达到uMRD4的患者转阳。随着治疗时间的延长，CLL/SLL患者的uMRD深度持续加深。至联合治疗第96周，88例患者中有83例（94%）达到uMRD4，且有53%的患者进行了选择性停药（中位停药时间为4.9个月）。其中320mg组患者在接受目标剂量联合治疗后达到uMRD的中位时间为2.8个月，其最佳uMRD4率从第24周的81%上升至96周时的98%。生存数据显示，中位随访27.2个月，320mg剂量组未发生PFS事件，仅160mg组有1例患者发生疾病进展。此外，320mg未来将是研究的2期推荐剂量（RP2D）。截至2025年5月16日，研究中有60例患者终止了研究治疗，其中大多数是由于方案规定的选择性停药。安全性分析表明，研究中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少症、COVID-19、挫伤和腹泻，其中最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症。值得注意的是，研究期间未发生临床或实验室TLS，亦无导致死亡的TEAE。研究中仅有5例患者因TEAE单药停用。

主要研究结论：泽布替尼联合索托克拉治疗初治CLL/SLL患者的疗效显著且安全性可控，uMRD4达成较早并随时间加深。

abs25-7094：泽布替尼+维奈克拉治疗初治CLL/SLL，包括伴有del（17p）和/或TP53突变及IGHV未突变患者——SEQUOIA研究D组的3年随访结果

核心结果：最佳总uMRD率为60%，总36个月PFS率为87%，伴/不伴del(17p)和/或TP53突变的患者36个月PFS率相似。

汇报人：Mazyar Shadman，弗雷德·哈钦森癌症中心

汇报时间：2025年12月8日，06:00PM-08:00PMEST

主要研究结果：SEQUOIA研究D组旨在评估MRD指导下泽布替尼联合维奈克拉有限治疗策略在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性，尤其关注包括del(17p)/TP53突变和/或IGHV未突变在内的高危人群。该研究共入组114例患者，中位年龄为67岁。基线特征显示，入组患者中的高危患者比例较高，58%的患者伴有del(17p)和/或TP53突变，75%的患者为uIGHV，64%的患者具有复杂核型。截至2025年4月30日，总体中位随访时间为38.5个月，其中伴有del（17p）和/或TP53突变的患者中位随访时间为46.5个月。研究中共有13例患者（5例患者伴有del(17p)和/或TP53突变）达到uMRD指导的停药标准提前完成了泽布替尼和/或维奈克拉治疗；其中，8例患者保持无进展并维持uMRD状态。截至数据截止时，78例患者（68%）仍在接受泽布替尼治疗，所有患者均已完成或停止维奈克拉治疗。疗效分析显示，泽布替尼联合维奈克拉方案在不同风险亚组中均实现了深度的缓解。研究的最佳外周血uMRD率总体为60%，在伴有和不伴有del(17p)和/或TP53突变的患者中分别为59%和62%。在治疗27个周期后，伴del(17p)和/或TP53突变患者及无此变异患者的uMRD率分别为38%和36%，uIGHV和mIGHV患者分别为40%和29%。在完成联合治疗并维持uMRD进而接受泽布替尼单药治疗的42例患者中，MRD缓解持久。生存数据方面，总体人群的36个月PFS率为87%。值得注意的是，高危亚组的预后同样优异且与无高危因素患者相似。伴有del(17p)和/或TP53突变的患者在36个月和42个月的PFS率均为87%，无此变异患者的36个月PFS率为89%；uIGHV患者的36个月PFS率为87%，mIGHV患者为87.5%。安全性分析表明，该联合方案的安全性特征与既往数据一致且总体可控, 研究中未出现新的安全性事件。

主要研究结论：综上所述，随着SEQUOIA研究D组随访时间的延长，泽布替尼联合维奈克拉方案在初治CLL/SLL患者中显示出强劲的疗效和良好的耐受性。该方案在各基因亚组中均能维持持久的MRD缓解和PFS获益，支持其作为一种潜在的治疗选择。

从“持续”到“暂停”的革命：新一代靶向联合疗法或将开启CLL/SLL患者高质量长生存新纪元

总结

近年来，CLL/SLL的治疗策略正经历深刻变革，其中有限期治疗已成为备受瞩目的前沿探索方向。相较于传统的持续治疗模式，有限期治疗旨在固定时间内帮助CLL/SLL患者实现深度缓解，降低了其长期用药的潜在毒性与经济负担。

在这一治疗领域，基于新一代BTKi如泽布替尼与新型BCL-2抑制剂如索托克拉的联合方案取得了尤为亮眼的进展，彰显了巨大的临床潜力。来自即将召开的第67届ASH年会的最新数据显示，无论是泽布替尼与索托克拉的双药联合，还是分别与免疫治疗等药物联合，均在初治CLL/SLL患者中展现了卓越的疗效与良好的安全性。更重要的是，即便是对于携带TP53突变等高危遗传学特征的CLL/SLL患者，这些方案同样表现出强劲的疗效和持久的无进展生存获益，且总体耐受性良好，未出现新的安全性信号。

综上所述，以泽布替尼和索托克拉为基石的有限期治疗方案，凭借其高效、安全、能够实现深度且持久缓解的特点，正引领CLL/SLL一线治疗进入新纪元，有望成为未来临床实践中的重要标准。

参考文献

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