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【Post ASH 2025】陈丽教授：突破耐药瓶颈，重塑治疗格局，索托克拉单药治疗BTKi经治CLL/SLL患者展现显著疗效与安全性

02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种异质性的惰性B细胞肿瘤。随着靶向药物，特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂（BCL2i）的应用，患者的生存期和生活质量得到了显著改善。然而，对于经历BTKi和/或免疫化疗失败或不耐受的复发/难治性（R/R）患者，后续治疗选择有限，疗效往往不尽如人意，且常伴随TP53异常、IGHV未突变、BTK突变等高危因素，预后更差。因此，为这部分患者寻找高效、安全的治疗方案是临床亟待解决的关键问题。

新一代BCL2抑制剂索托克拉，通过分子结构优化，在临床前研究中显示出比第一代BCL2i更强的BCL2结合力、更高的选择性和更短的半衰期。其早期研究已在R/R CLL/SLL患者中显示出潜力。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，一项Ⅱ期关键研究BGB-11417-202（NCT05479994）公布了主要数据。这项研究旨在评估索托克拉单药在中国BTKi经治CLL/SLL患者中的疗效与安全性，其结果对于填补中国临床治疗空白具有重要参考价值。本文将对该研究数据进行详细梳理，并特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈丽教授，结合中国临床实践现状，对此研究结果进行深度解读与展望。

陈丽

教授，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
中国医学救援协会血液学分会常务委员
上海市医学会输血专科分会青年委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
主持及参与多项国家自然科学基金，市卫健委科研项目，国家高技术研究发展计划（863计划）
获2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）二等奖

研究主要内容与结果

BGB-11417-202研究是一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心Ⅱ期临床研究。

研究设计与患者特征

研究入组了100例既往接受过BTKi和免疫化疗（如不耐受，则免疫化疗非必须）失败或不耐受、且未接受过任何BCL2i治疗的R/R CLL/SLL患者。患者每日口服索托克拉，通过剂量爬坡达到320 mg目标剂量，并持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为独立评审委员会（IRC）依据2018 iwCLL（CLL）或2014 Lugano（SLL）标准评估的总缓解率（ORR）。

入组患者中位年龄64.5岁，中位既往治疗线数为2线，27%的患者接受过≥3线治疗，46%的患者既往同时接受过BTKi和CD20单抗治疗。高危特征突出：在可评估患者中，IGHV未突变者占62.8%（54/86），伴del(17p)和/或TP53突变者占38.1%（37/97），存在BTK突变者占25.5%（25/98）。

疗效结果

截至2025年2月7日数据截止，中位随访时间为14.4个月。

总体缓解情况：IRC评估的ORR达到76.0%，完全缓解（CR）率为19.0%，中位至缓解时间（TTR）为3.7个月。

高危亚组疗效：索托克拉在各类高危亚组中均表现出稳定且高效的缓解率：

IGHV未突变患者：ORR为74.1% (40/54)；
del(17p)和/或TP53突变患者：ORR为70.3% (26/37)；
BTK突变患者：ORR为72.0% (18/25)；

这一结果表明，索托克拉单药可为携带这些不良预后标志物的患者带来新的希望。

深度缓解（MRD）：研究探索性终点显示，最佳外周血uMRD4（10^-4灵敏度）率达到49.0%(49/100)。这意味着近半数患者达到了目前流式细胞术可检测极限以下的深度分子学缓解。中位至uMRD4时间为5.8个月。

生存数据：中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均尚未达到，提示缓解可能具有持久性，长期生存获益值得期待。

安全性结果

常见不良事件：发生率≥30%的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括中性粒细胞计数降低（54.0%）、血小板计数降低（41.0%）、贫血（33.0%）、高尿酸血症（33.0%）和白细胞计数降低（30.0%）。≥3级TEAEs发生率为61.0%，发生率≥10%的≥3级TEAEs包括中性粒细胞计数降低（33.0%）、肺炎（17.0%）、血小板计数降低（11.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。

肿瘤溶解综合征（TLS）管理：未发生临床TLS。实验室TLS发生率为4.0%（均为3级），中位3.5天内缓解，未导致治疗中断或死亡。这显示了在规范预防和管理下，索托克拉的TLS风险可控。

治疗调整与停药：因TEAEs导致剂量降低的比例为5.0%，导致治疗中止的比例为6.0%，显示出良好的治疗依从性。

严重不良事件与死亡：治疗期间出现的严重不良事件（TSEAEs）发生率为38.0%。有5例患者（5.0%）死于TEAEs，均经研究者判断与治疗无关。

总结

BGB-11417-202研究证实，索托克拉单药在中国经多线治疗、伴有高危遗传学特征的R/R CLL/SLL患者中，能够诱导高达76%的ORR和49.0%的uMRD4率，且疗效覆盖各类高危亚组。其安全性特征可管理，治疗中断率低，为这部分难治患者群体提供了一个极具潜力的治疗新选择。

专家点评

陈丽教授：

BGB-11417-202研究的结果对于中国BTKi经治CLL/SLL的治疗实践具有重要的意义：

首先，该研究纳入了极高危的真实世界人群——27.0%接受过≥3线治疗，46.0%既往均暴露过BTKi及抗CD20治疗，且62.8%携带IGHV未突变、38.1%伴del(17p)和/或TP53突变，25.5%存在BTK突变。在此类传统上预后极差的人群中，索托克拉单药仍取得IRC评估的76.0%的ORR和19.0%的CR率，且各高危亚组均观察到明确缓解。这为BTKi进展后选择极有限的患者提供了亟需的循证依据；
其次，索托克拉的结构优化带来了显著的安全性优势。作为新一代BCL2i，索托克拉通过精准的分子设计，实现了对BCL2更高的选择性和更强的结合力。根据临床前/既往公布的数据，索托克拉的BCL-2/BCL-XL选择性比达到1:2000，是维奈克拉的6倍，从机制上显著降低了因抑制BCL-XL所导致的血小板减少等脱靶毒性。同时，其半衰期约为5小时，远短于维奈克拉的26小时，能够快速起效且避免药物蓄积，从而降低了TLS的发生风险。上述机制优势在本研究中得到明确验证：全队列未发生临床TLS，实验室TLS发生率仅为4.0%且均在数天内缓解；≥3级血小板减少发生率仅11.0%，剂量降低和治疗中断率分别低至5.0%和6.0%。这与传统BCL2i相比具有明显优势；
再者，该研究展现了深度的分子学缓解潜力。49.0%的患者达到最佳血液uMRD4阴性状态。这为CLL/SLL治疗从“无限期治疗”向“固定疗程”模式转型提供了极具价值的数据支持；
最后，索托克拉兼具深度缓解与良好耐受性的特征，显著提升了BCL-2抑制剂在真实世界中的可管理性，使其有望成为中国R/R CLL/SLL患者长期应用的新一代优选方案。

作为百济神州自主研发的1类新药，索托克拉是中国血液肿瘤创新药物研发的重要突破。其研发与临床研究均立足中国患者群体，充分反映了中国高危人群（如BTKi经治、TP53突变等）的治疗获益，为中国CLL/SLL治疗指南的更新提供了高质量的本土证据。索托克拉的获批，标志着新一代BCL2抑制剂正式进入中国临床实践，将实质性的改善CLL/SLL患者的治疗可及性与长期预后。

参考文献

[1]2025 ASH abstract #5666; Primary analysis of a multicenter, open-label, phase 2 study of sonrotoclax (BGB-11417) monotherapy in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL); https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292530.
[2]Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. J Med Chem. 2024 May 23;67(10):7836-7858.

责任编辑：Mathilda
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