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前腺纪实 | 达罗他胺重塑mHSPC全人群治疗新范式——ARANOTE与ARASENS研究深远启示

02月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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前列腺癌的病程管理中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）无疑是决定患者长期生存与生活质量的关键“分水岭”。随着人口老龄化的加剧，临床医生面临的挑战日益复杂：患者确诊时往往年龄较大，且常伴随高血压、心血管疾病等多种慢性共病。这意味着，理想的mHSPC治疗方案不仅需要具备强效的肿瘤压制能力以延长生存期，更需兼顾极佳的耐受性与安全性，以适应老年患者脆弱的生理机能。

过去十余年间，mHSPC的治疗格局经历了从单纯雄激素剥夺治疗（ADT）到联合治疗的变革。随着ARASENS研究确立了达罗他胺联合多西他赛与ADT的三联疗法地位， ARANOTE研究进一步证实了达罗他胺联合ADT二联疗法的卓越获益。至此，达罗他胺凭借其独特的分子结构与双重循证支持，构建了覆盖全人群、全瘤荷的灵活治疗体系。肿瘤资讯特邀余虓教授、胡嘏教授、李国灏教授结合最新的临床研究数据与药理学机制，深入剖析这一“更强效、更安心”的治疗新标准。

长期生存，获益显著——双重循证奠定mHSPC全人群治疗基石

回顾mHSPC治疗的发展史，从早期的ADT单药时代，到CHAARTED研究开启化疗联合时代，再到ARASENS、ARANOTE等研究引领的二代AR抑制剂（ARi）联合时代，每一次迭代都显著改善了患者预后。然而，临床需求的未被满足之处在于：如何为不同身体状况、不同肿瘤负荷的患者提供同样强效且灵活的方案？

ARASENS研究作为一项国际多中心、随机、双盲III期临床试验，率先在ADT联合多西他赛的基础上引入达罗他胺，结果显示三联疗法较对照组显著降低了32.5%的死亡风险，确立了其在体能状态良好、高瘤负荷人群中的一线地位¹。而对于那些无法耐受化疗或倾向于去化疗方案的患者，近期公布的ARANOTE研究则补齐了最后一块拼图。ARANOTE研究纳入了包括中国在内的全球669例mHSPC患者，结果显示，达罗他胺联合ADT二联方案将影像学进展或死亡风险显著降低了46%（HR=0.54, P<0.0001）²。

深入分析ARANOTE的亚组数据，我们发现达罗他胺的获益具有极高的普适性。无论是高瘤负荷还是低瘤负荷亚组，无论是年轻患者还是75岁以上的高龄患者，达罗他胺联合ADT均显示出一致的rPFS改善^3-5。特别是在高瘤负荷亚组中，风险降低达40%；在低瘤负荷亚组中，风险降低更是高达70%。这种全人群、全瘤荷的覆盖能力，使得达罗他胺成为目前唯一一个既拥有三联疗法（ARASENS）一级循证证据，又拥有二联疗法（ARANOTE）强效数据的ARi，为临床医生根据患者个体情况“量体裁衣”提供了坚实的循证基础。

快速缓解，真实验证——深度PSA应答驱动长期生存获益

前列腺特异性抗原（PSA）不仅是前列腺癌筛查与诊断的标志物，更是评估mHSPC治疗反应深度与预测长期预后的关键替代终点。多项研究证实，治疗初期PSA下降的深度与速度与患者的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）呈强正相关^6,7。达到PSA不可测（<0.2 ng/mL）的深度缓解，往往预示着疾病进展的显著延缓。

在ARANOTE研究中，尽管入组患者的基线PSA中位水平高达21.3 ng/mL，但达罗他胺组仍展现出较强的PSA控制能力。数据显示，达罗他胺联合ADT治疗后，任意时间点达到PSA不可测（< 0.2 ng/mL）的患者比例高达62.6%，是安慰剂组的3倍以上⁸。在针对类似基线PSA水平患者中，达罗他胺方案的深度PSA缓解率达到了87.6%^9-11，这一数据在同类药物中处于领先地位。生存分析进一步证实，在达罗他胺治疗组中，实现深度PSA缓解的患者，其至mCRPC时间及至PSA进展时间均得到大幅延长，长期生存获益显著优于未达标者⁸。

这一来自随机对照试验的结论，在真实世界研究中得到了进一步的验证与延伸。多项来自中国的真实世界研究显示，mHSPC患者接受达罗他胺联合ADT治疗后，PSA水平呈现出“断崖式”下降。一项纳入38例患者的研究显示，治疗6个月时中位PSA较基线降幅高达99.1%；另一项研究则指出，患者达到PSA < 0.2 ng/mL的中位时间仅需1.98个月。这种快速且深度的生化缓解^12,13，不仅增强了医生与患者的治疗信心，更为后续的长期生存获益奠定了坚实的生物学基础。同时，真实世界数据也再次印证了达罗他胺在复杂临床环境下的安全性，即便在高龄、多合并症患者中，其不良事件发生率依然较低，且多为轻度，未见非预期的严重毒性反应¹²。

结构不凡，路径非凡——分子结构差异化铸就“强效安心”双重优势

达罗他胺之所以能在疗效与安全性之间取得如此优异的平衡，归根结底源于其独特的分子结构设计。达罗他胺创新性地引入了“柔性连接子”及尾端的极性基团，这种结构上的改良被称为“ARi Plus”，为其带来了药代动力学和药效学上的双重突破^14-16。

首先，从药效学角度看，达罗他胺独特的柔性分子构型使其能够更灵活、更紧密地嵌入雄激素受体（AR）的结合袋中。临床前研究数据显示，达罗他胺对AR的亲和力显著高于其他二代ARi（约为8-10倍），且对AR转录激活的抑制能力（IC50值）也更强¹⁷。

其次，从安全性角度看，达罗他胺的极性基团设计是其“安心”特质的核心来源。达罗他胺的极性结构使其难以穿透血脑屏障，脑脊液/血浆浓度比仅为1/26~1/46，且即便少量进入也会被P-糖蛋白（P-gp）泵出^18-20。这一特性使得达罗他胺的中枢神经系统副作用发生率极低，在ARANOTE及ARASENS研究中，其疲劳、跌倒及认知障碍的发生率与安慰剂组几乎持平。

此外，达罗他胺独特的代谢途径也减少了药物相互作用的风险。鉴于老年mHSPC患者常需合并使用降压、降脂、抗凝等多种药物²¹，达罗他胺的这一特性极大地简化了临床用药管理，降低了因药物相互作用导致原发病控制不佳或毒性增加的风险。相比之下，其他药物可能引起的肝肾功能负担，进一步凸显了达罗他胺在特殊人群用药中的安全性优势。

专家讨论

与会专家围绕前列腺癌治疗方案的安全性、临床实践及推广现状展开了深入讨论。

首先，在治疗方案安全性方面，专家一致认为达罗他胺相较于其他二代抗雄药物具有优势，其不良反应发生率低，患者耐受性良好，因此无论作为二联或三联疗法的核心药物均可广泛采用，尤其高龄患者仍可安全使用。基于上述药物特性，由达罗他胺联合多西他赛等组成的三联疗法整体安全性得到确认，80岁以上高龄患者亦可耐受化疗，药物联合使用并未显著增加风险。

其次，在治疗阶段策略上，专家建议mHSPC阶段尽早引入西地那非类药物以发挥肾脏保护作用，并强调尽可能延长患者维持在mHSPC阶段的时间对改善总生存期（OS）具有明确获益。

总结

mHSPC的治疗目标在于延长生存期的同时，最大程度地维护患者的生活质量。达罗他胺凭借其独特的“柔性连接子”分子结构，在高亲和力阻断AR信号通路的同时，通过低血脑屏障透过率和低药物相互作用，从源头上规避了诸多安全性隐患。

ARASENS与ARANOTE两项重磅研究的成功，互为补充，共同确立了达罗他胺在mHSPC全病程管理中的核心地位。无论是追求极致获益的三联强化，还是兼顾耐受性的二联治疗，达罗他胺都为临床医生提供了强有力的循证武器。随着国内外权威指南的一致推荐以及国家医保的覆盖，达罗他胺必将助力更多中国mHSPC患者跨越生存障碍，实现“更强效、更安心”的长期生存目标。

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21. 达罗他胺说明书.

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