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【Post ASH 2025】陈丽教授：索托克拉联合泽布替尼与奥妥珠单抗方案在初治CLL/SLL患者中实现100% uMRD4率，引领CLL/SLL一线治疗革新

02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种惰性B细胞肿瘤，其治疗格局自靶向药物应用以来已发生根本性变革。以BTK抑制剂和BCL2抑制剂为核心的方案显著提升了疗效与生存，但如何实现更深度的缓解、克服高危因素影响，并探索有限周期治疗路径，仍是当前临床研究的关键方向。

新一代BCL2抑制剂索托克拉因其更高的BCL2亲和力、更佳的选择性及更短的半衰期，被认为具有突破现有治疗瓶颈的潜力。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，BGB-11417-101研究（NCT04277637）公布了索托克拉联合新一代BTK抑制剂泽布替尼与CD20单抗奥妥珠单抗联合方案一线治疗CLL/SLL的初步数据。该方案的初步研究结果展现出令人瞩目的深度缓解率与可控的安全性，为初治CLL/SLL患者，尤其是高危患者，提供了新的治疗选择。本文将对该研究数据进行梳理，并特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈丽教授结合临床实践进行深度点评。

陈丽

教授，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
中国医学救援协会血液学分会常务委员
上海市医学会输血专科分会青年委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
主持及参与多项国家自然科学基金，市卫健委科研项目，国家高技术研究发展计划（863计划）
获2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）二等奖

研究主要内容与结果

BGB-11417-101研究是一项正在进行的、首次应用于人体的1/1b期剂量递增/扩展研究。本次ASH报告聚焦于其中接受泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉（320 mg）联合治疗的初治（TN）CLL/SLL患者队列。

研究设计与患者特征

截至2025年5月16日，该队列共入组15例患者。

治疗方案为：第1周期开始口服泽布替尼（160 mg，每日两次或320 mg，每日一次）并静脉输注奥妥珠单抗（标准剂量递增方案）；第2周期第1天开始，按爬坡方案加用口服索托克拉，直至达到推荐的2期剂量320 mg。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性，或完成15个周期治疗后经二代测序（NGS）检测达到外周血不可检测微小残留病（uMRD4，定义为每10,000个白细胞中CLL细胞少于1个）。

研究终点包括依据NCI-CTCAE v5.0标准评估的安全性、依据iwCLL指南评估的客观缓解率（ORR），以及依据不同时间点经ERIC批准的流式细胞术（FC）检测和NGS评估的MRD状态。

截至2025年5月16日，共纳入15例TN CLL/SLL患者，均接受泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉320mg治疗。截至数据截止时间，6例患者仍在治疗中，9例患者已停用索托克拉（其中8例因协议规定的NGS检测uMRD4达标，1例因研究者决策的FC检测uMRD4达标）。所有患者的中位年龄为62岁，53%为男性，67%为白种人。基线时，1例患者（7%）肿瘤负荷较高，10例患者（67%）存在IGHV未突变。

疗效结果

研究中位随访时间为14.6个月（范围：5.0-18.8个月），在10例可进行疗效评估的患者中：

ORR达100%；
完全缓解（CR）及伴骨髓恢复不完全的CR（CRi）率高达60%；

在完成15个周期MRD评估的10例患者中：

FC检测的最佳uMRD4率为100%（10/10）；
NGS检测的最佳uMRD4率为80%（8/10，2例数据缺失）；
从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD4的中位时间仅为2.7个月，提示该方案能诱导快速且深度的分子学缓解；
无进展生存期（PFS）事件：未报告任何PFS事件，所有达到uMRD4的患者均保持缓解状态；

安全性结果

未达到最大耐受剂量。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少症（80%）、恶心（47%）、输液相关反应（40%）、血小板减少症（40%）、疲劳（33%）、头痛（33%）和失眠（33%）。最常见的≥3 级。

关键安全性发现包括：

无治疗相关死亡：未发生因TEAEs导致的死亡。
无因不良事件停药：没有患者因TEAEs停用任何研究药物。
肿瘤溶解综合征（TLS）风险可控：仅1例患者在开始索托克拉治疗前出现实验室指标的TLS；在索托克拉剂量爬坡期间及之后，未观察到任何临床或实验室TLS事件。

总结

该初步研究显示，泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉三药联合方案在初治CLL/SLL患者中耐受性良好，未出现新的安全性信号，且成功避免了临床TLS。更值得关注的是，该方案实现了极高的缓解深度，FC检测的uMRD4率达到100%，且缓解发生迅速，为追求深度缓解和有限疗程治疗的目标提供了强有力的早期证据。

专家点评

陈丽教授：

BGB-11417-101研究中三药联合方案的初步数据令人鼓舞，它从多个维度回应了当前CLL/SLL一线治疗的核心问题：

首先，在疗效层面，100%的ORR和60%的CR/CRi率，尤其是100%的FC-uMRD4率，这是一个非常突出的结果。这意味着在有限疗程内，几乎所有可评估患者都达到了目前检测极限以下的深度分子学缓解。中位2.7个月即实现uMRD4，也体现了“快速深度缓解”的潜力，这对于减轻患者疾病负担和心理压力有积极影响；
其次，在安全性方面，数据同样提供了重要信息。虽然≥3级中性粒细胞减少症发生率较高（73%），但这在含强效BCL2抑制剂和CD20单抗的联合方案中并非不可预期，且未导致治疗中断或死亡，说明其可管理。最值得肯定的点是全程未发生与索托克拉相关的临床或实验室TLS。我们知道，第一代BCL2抑制剂维奈克拉在应用时，尤其是对于高肿瘤负荷患者，TLS风险评估与预防是临床上的重要环节。索托克拉因其优化的药物设计（如半衰期显著缩短至约5小时），可能从根本上降低了药物蓄积及相关TLS风险，这无疑简化了临床管理流程，提升了治疗便利性与安全性，使得这种强效联合方案应用于一线治疗时更加从容；
最后，这项研究强化了“MRD指导治疗”（MRD-guided therapy）的理念。研究设计以uMRD4作为固定疗程治疗的停药依据之一。初步结果显示患者达到uMRD4后保持缓解，这为未来探索基于深度缓解的有限疗程治疗策略提供了早期支持。将“持续治疗”模式转变为“深度缓解后停药观察”的模式，是当前CLL/SLL治疗的重要探索方向，有望在保证疗效的同时，减少长期用药的毒性累积、提高生活质量并减轻经济负担。

当然，这项研究目前样本量较小（15例），随访时间相对有限（中位14.6个月），其长期疗效持久性、停药后缓解维持时间、以及更大样本量下的安全性特征，仍需通过后续扩大研究及Ⅲ期临床试验（如正在进行的CELESTIAL-TN CLL等研究）来进一步验证。特别是三药联合相较于双药联合的增量获益与风险比，需要在更头对头的设计或更大规模人群中细致评估。

总而言之，索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，以其更强的效力和更优的安全性特征，与泽布替尼、奥妥珠单抗组成的三药方案，在初治CLL/SLL中展现了迈向“深度缓解+有限疗程”治疗范式的巨大潜力。这项早期研究为后续关键性临床试验奠定了坚实的基础，也让我们对改变CLL/SLL治疗格局的新选择充满期待。

参考文献

2025 ASH #3890. Zanubrutinib + obinutuzumab + sonrotoclax in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (TN CLL/SLL): Initial results from an ongoing phase 1/1b study, BGB-11417-101；https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292758.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：sy

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