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沈杨教授：蛋白组学分型重塑AML诊疗格局，造血衰老评分引领精准预后分层新方向

02月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其发病机制复杂且与衰老密切相关，老年患者往往治疗反应有限、预后极差。据统计，65岁以上患者占AML总病例数的60.7%，却占死亡病例的75.9%，衰老相关的分子特征已成为影响AML发病和预后的关键因素。近年来，基因组和转录组研究持续完善了AML的分子分型体系，但蛋白质组层面的表达调控网络及衰老相关特征尚未被完全阐明，制约了精准治疗的进一步发展。
近期发表于Blood杂志的一项大规模多组学研究，通过整合374例新诊断AML患者的蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组、转录组及药物筛选数据，首次建立了8种具有独特临床和分子特征的蛋白组学亚型，并构建了具有独立预后价值的造血衰老评分（HAS），为解析AML的衰老相关发病机制、优化分型和预后评估体系提供了全新视角。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授，结合研究成果与临床实践，进行深度解读，为血液科医师提供诊疗新思路。

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任
国家转化医学中心血液清洁病区主任
中华医学会血液学分会全国委员
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员
国家血液内科专业质控中心白组副组长
中国医院协会血液学机构分会常委
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委

2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B-LPD诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；参与多部专家共识和指南的制订；作为PI主持参加临床试验50余项

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AML多组学队列特征与蛋白组聚类有效性

患者中位年龄49岁（IQR：35~60岁），涵盖APL、伴有特定基因融合或突变的AML、骨髓增生异常相关AML（AML-MR）等多种亚型，临床特征符合AML人群分布规律（表1）。随着年龄增长，常见基因融合发生率下降，AML-MR相关突变发生率升高，患者总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）显著恶化。

表1. 374例初治AML的临床特点分析

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蛋白质组学数据的UMAP分析显示，不同WHO定义亚型可形成明显聚类，尤其是PML::RARA、RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11融合及CEBPA突变患者，在蛋白质水平呈现独特表型；而磷酸化蛋白质组未显示明确聚类模式，提示其为独立的生物学信息层。功能富集分析验证了各亚型的已知生物学特征，如PML::RARA融合患者的嗜苯胺蓝颗粒相关通路富集，NPM1突变患者的HOX家族基因相关胚胎发育通路激活，证实了多组学数据的可靠性。

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图1. AML样本的UMAP，使用10016个测量的蛋白质（E）和39348个测量的磷酸化位点（F）

8种蛋白组学亚型的建立与临床特征

通过SNF聚类及多种方法验证，最终确定8种AML蛋白组学亚型（S1-S8），各亚型具有独特的分子和临床特征：

S1（CEBPA突变型）：富集CEBPA突变，预后良好；
S3（AML-MR型）：富集AML-MR相关继发性突变，老年患者占比高，预后差；
S4（PML::RARA型）：以PML::RARA融合为主，Sanz标准低危患者占比高；
S5（NPM1突变型）：主要为NPM1突变，在蛋白质组层面显示出线粒体相关通路的显著富集，这一特征与既往文献中报道的“Mito-AML”亚型相呼应。
S6（双融合型）：同时携带PML::RARA和RUNX1::RUNX1T1融合，FLT3-ITD突变率高，早期死亡率高；
S8（CBFB::MYH11型）：富集CBFB::MYH11融合，预后较好；
S2、S7（混合型）：基因突变异质性高，预后中等至不良。

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图2. 相似性网络聚类分析AML蛋白质组亚型。(A)基于SNF方法的8种蛋白质组亚型（S1-S8）的区分。(B)Sankey图显示了已建立的蛋白质组亚型与WHO和FAB分类定义的实体之间的关系

亚型与WHO分类、FAB分型存在部分对应关系，但也展现出独特的分类价值。生存分析显示，S1、S4、S8亚型患者OS和EFS显著更长，而S2、S3、S5、S7亚型预后较差，且年龄分层后，S3、S5、S7亚型在年轻患者中仍保持不良预后特征。

衰老相关蛋白质与磷酸化位点特征

加权相关网络分析识别出24个蛋白功能模块，其中ME22模块与S2、S3、S7亚型高度相关，且与老年、高血小板计数、不良ELN风险及差预后显著关联。该模块包含大量巨核细胞（MK）和血小板（PLT）相关标志物（如PF4、FGG、ITGB3），这些蛋白质可独立预测不良OS，且血小板活化、凝血相关通路在上述亚型中显著富集。

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图3. 加权相关网络分析识别了具有临床相关性的功能蛋白模块：(A)显示24个蛋白质簇（功能模块，ME 1-24）的气泡图。(B)按ME 22蛋白丰度分层的AML患者OS（上图）和EFS（下图）的Kaplan-Meier曲线，以最明显的预后区分度作为临界值。(C)热图显示了来自ME 22模块的蛋白质的相对丰度（左图）。(D)使用GO中的BP、CC和MF以及京都基因和基因组百科全书（KEGG），对S2、S3和S7组合与残留AML患者之间的ME 22衍生蛋白进行通路富集分析

进一步分析显示，947种蛋白质与年龄呈正相关，2725种蛋白质与年龄呈负相关。年龄正相关蛋白质富集于免疫炎症反应、血小板活化、细胞黏附等通路，负相关蛋白质富集于细胞代谢、RNA 加工、DNA修复等基础细胞功能。模糊C均值聚类将年龄相关蛋白质分为10个集群，其中集群2（1104种蛋白质）随年龄增长呈单调递增趋势，主要涉及血小板活化、凝血、髓系分化及免疫反应。

磷酸化位点分析显示，1054个磷酸化位点与年龄正相关，535个呈负相关，老年患者CDKs、MAPKs、PKC/PKA家族激酶活性升高，且60岁以上患者的3号磷酸化位点集群表达显著上调。

造血衰老评分（HAS）的构建与验证

通过筛选造血谱系标志物、年龄相关蛋白及预后相关蛋白，最终纳入19种核心蛋白质构建 HAS评分，其中FGG、FGA、THBS1等蛋白质为不良预后相关指标，PSAP为良好预后相关指标。HAS评分在S2、S3、S7亚型中显著更高，且与干细胞样特征（LSC17评分）、巨核细胞特征（ME22模块丰度）呈正相关。临床特征分析显示，高HAS组患者年龄更大（55岁 vs 43岁）、血小板计数更高、骨髓原始细胞比例更低，且AML-MR、NPM1突变及CH相关基因突变（DNMT3A、ASXL1、TP53）发生率更高。

生存分析显示，高HAS组患者OS和EFS显著短于低HAS组，且在ELN各风险分层中均具有预后分层价值。多因素Cox回归分析证实，HAS评分是独立于年龄、性别、血常规指标、HSCT及ELN风险分层的不良预后因素（HR=1.15，95%CI：1.04-1.27，P=0.007）。外部队列验证（Kramer等研究）也证实了HAS评分的预后价值。

HAS相关的治疗响应特征

高HAS组患者对标准化疗反应较差，但体外药物筛选显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他、CDK抑制剂阿伏西地及高三尖杉酯碱对高HAS组患者具有较好的治疗活性，且高三尖杉酯碱+维奈克拉+阿扎胞苷的联合方案展现出协同增效作用。

研究结论

该研究通过多中心大样本多组学整合分析，首次建立了8种具有独特临床和分子特征的AML蛋白组学亚型，完善了现有AML分类体系；明确了巨核细胞/血小板相关网络和免疫炎症反应是AML衰老相关的核心蛋白表达模式；成功构建并验证了具有独立预后价值的造血衰老评分（HAS），该评分与AML-MR、NPM1突变、CH相关基因突变密切相关，可有效区分不同预后风险患者；同时筛选出针对高HAS患者的潜在治疗药物及联合方案。研究结果为解析AML的衰老相关发病机制、优化精准分型与预后分层、指导个体化治疗提供了重要的科学依据。

专家点评

沈杨教授：

该研究是目前国内针对AML蛋白组学特征与衰老机制的规模最大、维度最全面的研究之一，其创新价值和临床意义深远，核心亮点体现在三个方面：

首先，该研究突破了传统基因组和转录组的局限，从蛋白质组层面揭示了AML的异质性特征，建立的8种蛋白组学亚型不仅与现有WHO分类高度契合，还补充了独特的预后分层信息，尤其是将PML::RARA融合患者进一步分为S4和S6亚型，明确了S6亚型（双融合+高FLT3-ITD突变率）的高危特征，为临床精准风险评估提供了新维度。这种基于蛋白质表达的分型方式，更能直接反映肿瘤细胞的功能状态，弥补了基因组分型无法完全解释疗效差异的不足；
其次，该研究系统阐明了AML衰老相关的蛋白表达模式，发现巨核细胞/血小板相关网络和免疫炎症反应是衰老AML的核心分子特征，这与此前转录组层面的发现相互印证，进一步证实了这些通路在AML衰老进程中的关键作用。而构建的造血衰老评分（HAS），通过19种核心蛋白质的加权计算，实现了对衰老相关AML的精准量化评估，其独立预后价值在多因素分析和外部队列中均得到验证，为临床筛选高危老年患者、制定个体化治疗策略提供了实用工具；
最后，该研究将蛋白组学特征与药物敏感性相结合，筛选出帕比司他、阿伏西地、高三尖杉酯碱等对高HAS患者有效的药物，尤其是高三尖杉酯碱联合维奈克拉+阿扎胞苷的方案展现出协同效应，为预后不良的衰老相关AML患者提供了潜在治疗方向，推动了从分型到治疗的精准转化。

值得注意的是，该研究为回顾性设计，部分亚型样本量相对较少，需前瞻性队列进一步验证蛋白组学亚型和HAS评分的稳定性；蛋白质组学检测采用相对定量方法，HAS评分在临床应用中需通过靶向质谱技术实现绝对定量，以提高检测一致性；研究未深入探索衰老相关蛋白表达异常的上游调控机制，需后续基础研究进一步阐明。

未来研究方向应聚焦三个核心：一是扩大样本量，开展前瞻性研究验证蛋白组学分型和HAS评分的临床价值，完善检测技术并标准化流程；二是深入探索巨核细胞/血小板相关网络调控AML衰老的分子机制，鉴定关键调控靶点；三是基于蛋白组学特征构建整合基因组、转录组的多组学预后模型，进一步提升AML精准诊疗水平。

总体而言，该研究通过多组学整合分析，全面揭示了AML的蛋白组学特征与衰老相关分子机制，建立的亚型分类和HAS评分体系为AML的精准分型、预后评估和个体化治疗提供了重要突破，有望推动AML治疗进入“蛋白组学指导”的新时代，尤其为老年AML这一高危人群带来了新的治疗希望。

参考文献

Cheng W Y, Yi X, Wang Z Y, et al. Proteomic subtypes enrich current acute myeloid leukemia nomenclature and reflect intrinsic pathogenesis alongside aging[J]. Blood, 2025, 146(22): 2681-2695.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：sy

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