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TMB-H是直肠腺癌新辅助免疫治疗的“通行证”吗？

02月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准医疗时代，高肿瘤突变负荷（TMB-H）常被视为免疫治疗的“入场券”。但在直肠腺癌这一特殊领域，同为TMB-H，为何有的患者能通过免疫治疗实现获益，有的却陷入耐药困局？本文将深度拆解TMB-H与直肠癌免疫治疗之间的复杂关系。

dMMR/MSI-H 驱动的“非手术管理”

对于大多数局部晚期直肠腺癌患者而言，标准的治疗手段包括化疗、放疗及手术的多模式综合治疗策略，但仍有约三分之一的患者在术后5年内面临复发风险，这一现实难题也驱使临床研究不断探索，以期改善预后。在直肠腺癌中，存在一类特殊亚群，其DNA突变频率（mut/Mb）高，临床称之为高肿瘤突变负荷（TMB-H）。

在TMB-H肿瘤治疗领域，KEYNOTE-158研究结果显示，帕博利珠单抗在TMB≥10 mut/Mb的多种转移性实体瘤中具有良好疗效，并据此获得了美国FDA的“不限瘤种”批准，用于既往治疗后进展的TMB-H转移性肿瘤。然而，将免疫检查点抑制剂（ICIs）应用于TMB-H胃肠道肿瘤——尤其是直肠腺癌，事实上并非易事。

我们知道，dMMR/MSI-H转移性结直肠癌对于化疗反应较差，但其对免疫治疗表现出极高的响应率（见表1）。

表1 新辅助ICI治疗dMMR/MSI-H结直肠癌的临床研究结果

纵观这些数据，尽管部分研究混杂了结肠癌与直肠癌数据，导致直肠癌特异性结论难以剥离，且各研究在治疗周期（3~16周期）、方案搭配以及观察窗口期（5.6~219周）上存在异质性，但核心结论已逐渐明朗：

（1）众多患者实现了临床完全缓解（cCR），并据此选择了非手术管理方案；
（2）在接受手术的患者中，新辅助免疫治疗后的病理完全缓解（pCR）及主要病理缓解率很高，有趣的是，即便部分患者在影像学或内镜下未达完全缓解，术后病理仍可能证实为pCR；
（3）无论是组内还是组间比较，患者达到临床缓解的时间均存在显著的个体差异；
（4）免疫治疗总体耐受良好，3级及以上严重不良反应发生率较低。

基于上述证据，NCCN指南已正式推荐新辅助免疫疗法用于dMMR/MSI-H直肠腺癌的治疗，特别指出对于cT1-2N1-2、T3-4Nx或不可切除的dMMR/MSI-H肿瘤，推荐给予Dostarlimab、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗免疫治疗。若患者达到cCR，指南允许采取“观察等待”策略；对于病灶持续存在的患者，则衔接放疗和/或化放疗后进行手术切除。

pMMR伴TMB-H患者的免疫治疗决策

在dMMR/MSI-H肿瘤之外，尚有一部分患者属于“pMMR伴TMB-H”。需要强调的是，奠定TMB-H治疗基础的KEYNOTE-158研究中并未纳入TMB-H的结直肠癌患者。虽有其他研究探索了免疫治疗在此类患者中的应用，但因研究间标准迥异，结论尚不明朗。在一项包含45项研究的综述中，TMB-H的界定阈值横跨6.88~41 mut/Mb，且往往缺失MMR状态报告，这使得“单纯TMB-H（非dMMR/MSI-H）”能否驱动免疫应答尚不确定。

一项针对1661例pMMR且TMB-H（＞10 mut/Mb）实体瘤患者的大型回顾性分析揭示，免疫治疗仅能改善黑色素瘤、头颈癌及非小细胞肺癌的预后。对于结直肠癌患者，除非肿瘤携带POLE或POLD1的致病性突变，否则免疫治疗并不能带来生存获益。事实上，NCCN指南仅针对“携带POLE/POLD1突变且呈超高突变表型（TMB＞50 mut/Mb）”的直肠癌推荐免疫治疗，这一阈值远高于KEYNOTE-158设定的10 mut/Mb。在此类临床情境下，可考虑行新辅助免疫治疗，对于达cCR者续以非手术管理，病灶持续者则行化疗和/或化放疗后手术。免疫治疗被证实在pMMR伴TMB-H结直肠癌中缺乏临床获益（见表2），除POLE/POLD1突变患者外。

表2 ICI治疗pMMR/MSS TMB-H结直肠癌的临床研究结果

新辅助免疫治疗在临床应用中的挑战与探索方向

综上所述，TMB-H并非直肠腺癌新辅助免疫治疗的“通行证”。在临床试验范畴之外，新辅助免疫治疗应用于dMMR/MSI-H或携带POLE/POLD1致病性突变的直肠癌腺癌患者。

尽管免疫治疗在该类患者中的临床获益已较为明确，但尚面临诸多挑战。例如，最佳治疗周期是多少？应遵循统一标准还是进行个体化动态调整？单药治疗是否足以胜任，抑或应全员或筛选性应用双药方案？现行的影像学及内镜评估标准是否需要重构，以更精准地甄别出可豁免手术的群体？为何部分dMMR/MSI-H肿瘤会对免疫治疗产生原发性耐药，又该如何识别与应对？未来的研究必须考量如何整合“下一代”免疫疗法以及目前尚在临床试验阶段的PD-1双特异性抗体。无论如何，直肠腺癌免疫治疗的图景已初现曙光。

参考文献

Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in TMB-High Rectal Adenocarcinoma（https://dailynews.ascopubs.org/do/neoadjuvant-immune-checkpoint-inhibitor-therapy-tmb-high-rectal-adenocarcinoma）

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS