2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于旧金山召开，会议期间发布的多项重磅研究数据引发学界高度关注。来自美国杜克大学的John Strickler教授以“靶向HER2胃食管癌治疗现状”为题，系统梳理了HER2阳性胃食管癌的诊疗现状与最新进展。Strickler教授从HER2检测策略、一线及二线治疗选择，以及围手术期治疗探索等多个维度，全面阐述了HER2阳性胃食管癌的精准诊疗路径。
HER2检测：金标准与替代方案的临床考量
Strickler教授首先强调，所有转移性胃食管腺癌患者均应接受HER2检测。15%~20%的胃食管癌患者存在HER2过表达，且HER2阳性肿瘤更常见于胃食管交界处或食管部位。近年来的研究还揭示了一个重要特征：HER2过表达往往与PD-L1共表达相关，并可营造更为有利的肿瘤免疫微环境，这或许解释了免疫治疗在HER2阳性人群中表现出的显著抗肿瘤活性。
在检测方法的选择上，免疫组化（IHC）联合荧光原位杂交（FISH）仍是金标准。IHC 3+直接定义为HER2过表达，IHC 2+则需进一步行FISH检测确认。尽管该方法需要组织标本且存在肿瘤异质性的局限，但其临床地位依然稳固。组织二代测序（NGS）作为替代方案，与IHC/FISH具有较高的一致性，但Strickler教授指出其在临床实践中存在费用高昂、周转时间较长等问题，且NGS报告的拷贝数与IHC评分之间的相关性并不理想。血液NGS检测具有快速、便捷的优势，但同样面临成本问题，更重要的是，ctDNA检测需要足够的肿瘤脱落量才能检出扩增事件，因此阴性结果不能排除HER2扩增的存在。
一线治疗格局演变：从ToGA到KEYNOTE-811再到HERIZON-GEA-01
回顾HER2阳性胃食管癌一线治疗的发展历程，2010年ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗的标准地位。在预设的亚组分析中，IHC 3+或IHC 2+/FISH+患者的生存获益更为明显（OS 16个月 vs 11.8个月，HR 0.65）。此后近十年间，HER2阳性胃食管癌的靶向治疗探索经历了一系列阴性试验的挫折。
KEYNOTE-811研究的问世打破了这一僵局。该研究将既往未经治疗的HER2阳性转移性胃食管癌患者随机分配至曲妥珠单抗联合化疗加或不加帕博利珠单抗组。首次中期分析显示帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）大幅提升，据此获得美国FDA加速批准。然而，第三次中期分析揭示了一个关键发现：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益仅集中于PD-L1 CPS≥1的患者群体，这导致药品说明书进行了相应更新，将帕博利珠单抗组的适用人群限定于该亚组。
在本次ASCO GI会议上引发广泛关注的是HERIZON-GEA-01研究。泽尼达妥单抗是一种靶向HER2的双特异性单克隆抗体，可同时靶向HER2受体的两个不同胞外结构域（ECD2和ECD4）。在前期开展的非随机II期研究中，该药联合化疗在既往未经治疗的HER2阳性转移性胃食管癌患者中展现出优异疗效，ORR达76%，中位缓解持续时间（mDOR）达18个月，中位PFS为12.5个月。研究第一部分观察到96%的患者出现腹泻，因此方案进行了调整，在第1周期前7天强制预防性使用洛哌丁胺每日两次，并省略5-FU推注，经此优化后第二部分的ORR提升至95%。
HERIZON-GEA-01 III期研究将既往未经治疗的HER2阳性转移性胃食管癌患者随机分配至曲妥珠单抗联合化疗组、泽尼达妥单抗联合化疗组或泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗和化疗组，主要终点为PFS和OS。数据显示，泽尼达妥单抗联合化疗组的PFS显著优于曲妥珠单抗联合化疗组，OS也呈现获益趋势，但首次中期分析时尚未达到统计学显著性。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗和化疗的三药方案则在PFS和OS两个终点上均显著优于曲妥珠单抗联合化疗。得益于预防性使用洛哌丁胺的策略，腹泻虽仍是各组最常见的治疗相关不良事件，但很少导致治疗中断。Strickler教授特别指出，该研究的获益似乎独立于PD-L1状态，这一发现颇具临床意义。
基于上述证据，Strickler教授总结了当前的HER2阳性胃食管癌一线治疗推荐：对于PD-L1 CPS≥1的患者，标准方案为FOLFOX联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗；对于PD-L1 CPS＜1的患者，则为FOLFOX联合曲妥珠单抗。然而，他认为HERIZON-GEA-01的数据极具说服力，有望在获批后成为新的一线标准治疗选择。
二线治疗选择：德曲妥珠单抗的循证依据与临床应用
在二线治疗领域，HER2阳性胃食管癌同样经历了约十年的探索期。曲妥珠单抗进展后继续使用曲妥珠单抗、T-DM1以及拉帕替尼联合紫杉醇等策略均未能改善生存。Strickler教授分析认为，胃食管癌HER2表达特有的异质性是导致这些试验失败的重要原因，包括病灶内异质性、病灶间异质性，尤其重要的是时间异质性——即HER2表达的丢失。文献报道显示，曲妥珠单抗治疗进展后，30%~70%的患者会发生HER2表达丢失。
德曲妥珠单抗（T-DXd）作为携带拓扑异构酶I抑制剂载荷的抗体药物偶联物（ADC），凭借其旁观者效应，被认为特别适合应对这一异质性挑战。DESTINY-Gastric01研究在日本和韩国人群中，将三线及以上治疗的患者随机分配至德曲妥珠单抗组或研究者选择的化疗组，结果显示德曲妥珠单抗在ORR、PFS和OS方面均实现统计学显著改善。这一结果随后在西方人群中通过DESTINY-Gastric02研究得到验证。
DESTINY-Gastric01研究的探索性生物标志物分析提供了重要启示。血浆HER2扩增检测显示，ctDNA检出HER2扩增的患者ORR为60.6%，而未检出者为34.2%。此外，高血浆HER2拷贝数和高校正血浆HER2拷贝数同样预示更佳的缓解率。
2025年发表于《新英格兰医学杂志》的DESTINY-Gastric04研究进一步巩固了德曲妥珠单抗的二线治疗地位。该研究纳入一线曲妥珠单抗治疗进展的患者，通过活检确认HER2阳性后，随机接受德曲妥珠单抗6.4mg/kg或雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗。结果显示德曲妥珠单抗组的OS和PFS均显著优于对照组。值得注意的是，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相近，但德曲妥珠单抗组药物相关间质性肺病（ILD）和肺炎的发生率较对照组升高，提示临床应用中需加强识别和管理。
真实世界数据：再活检与剂量调整的实践价值
来自日本Kohei Shitara教授团队的真实世界研究为临床实践提供了宝贵参考。该回顾性分析纳入101例连续接受德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性胃食管癌患者，发现39%的患者在再活检时HER2表达已丢失。在疗效方面，HER2表达丢失的患者ORR仅为31%，而保持HER2阳性的患者则为56%。
该研究还探索了较低剂量德曲妥珠单抗（5.4mg/kg，即美国泛瘤种获批剂量）在老年或体弱患者中的疗效，结果显示疗效并无明显下降。安全性分析显示，ILD或肺炎更常见于以下患者：接受较高剂量（6.4mg/kg）治疗者、原发灶已切除者以及肿瘤负荷较低者。研究者推测，较低的肿瘤负荷意味着更少的抗体和载荷被肿瘤“吸收”，可能因此增加ILD和肺炎的风险。
关于HER2中等表达（IHC 2+和FISH-）或低表达（IHC 1+）患者能否从德曲妥珠单抗治疗中获益，目前数据有限。DESTINY-Gastric01研究探索性队列显示，IHC 2+/FISH-患者的ORR为26.3%，PFS为4.4个月，OS为7.8个月。尽管存在一定抗肿瘤活性，Strickler教授认为仍需等待针对标准治疗的随机对照研究来验证这一实践。
综合以上证据，Strickler教授建议：一线曲妥珠单抗治疗进展后应鼓励再活检，若活检不可行则可考虑ctDNA检测作为替代选择；德曲妥珠单抗是HER2阳性转移性胃食管癌二线治疗的有效选择；对于体弱、老年或高风险患者，可以考虑更低剂量（5.4mg/kg）的德曲妥珠单抗；目前不推荐将德曲妥珠单抗用于HER2低表达或中等表达的胃食管癌患者。
围手术期治疗探索：审慎前行中的积极信号
在HER2阳性可切除或非转移性胃食管癌领域，RTOG 1010研究结果表明，不建议在同步放化疗基础上联合曲妥珠单抗，因该联合策略未能改善无病生存期（DFS）。然而，在围手术期FLOT方案基础上，已有一些值得关注的探索（HerFLOT研究、PHERFLOT研究、PETRARCA研究）。例如，PHERFLOT研究虽然规模较小（31例患者），但围手术期FLOT联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗的方案获得了48.4%的病理完全缓解(pCR）率，在CPS≥10的患者中更是高达63.6%。Strickler教授认为这一信号颇具启发性，但明确指出仍需进一步验证，预计未来数年将有更多相关数据更新。
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