慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为最常见的成人白血病之一，其治疗格局在靶向药物时代发生了革命性转变。目前，一线标准治疗主要分为两类：一类是共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）为基础的持续治疗，另一类是以维奈克拉（BCL2抑制剂）联合抗CD20单克隆抗体为核心的固定周期双联疗法。这两种方案虽均能显著改善患者预后，但仍存在各自局限：cBTKi长期治疗易引发累积性心血管毒性和感染风险，且难以实现微小残留病（MRD）转阴；维奈克拉双联疗法在IGHV 未突变（IGHV-U）、TP53异常等高危亚群中疗效受限，无法完全抵消不良遗传学特征带来的负面预后影响。
为突破上述治疗瓶颈，整合cBTKi、BCL2抑制剂和抗CD20单克隆抗体的三联疗法应运而生，被寄予“最大化疗效、缩短治疗周期、降低复发风险”的厚望。近年来，三项重磅Ⅲ期临床试验（CLL-13/GAIA、AMPLIFY、A041702）相继公布结果，为三联疗法的临床应用提供了关键证据。本文将系统梳理三联疗法的研究背景、核心数据、适用人群及未来方向，解析其在CLL一线治疗中的定位与价值。
本研究为系统性综述，研究团队通过检索PubMed、Embase等数据库，纳入了2016年至2025年发表的CLL三联疗法相关临床研究，包括3项Ⅲ期临床试验、5项Ⅱ期临床试验及多项真实世界研究，重点分析以下内容：
核心研究设计：包括CLL-13/GAIA（n=1080）、AMPLIFY（n=867）、A041702（n=465）三项Ⅲ期试验，均为随机对照设计，分别比较三联疗法与双联疗法或化疗免疫治疗的疗效差异；Ⅱ期研究则聚焦TP53异常、复发难治等特殊人群。
治疗方案：三联疗法主要包括伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（IVO）、阿可替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（AVO）、泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（ZVO）等，治疗周期分为固定周期（12~24个月）或MRD指导下的个体化周期（达到持续MRD转阴后停药）。
关键结局指标：主要终点包括MRD转阴率（uMRD）、无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、不良反应发生率、治疗依从性等。
亚组分析：按IGHV突变状态、TP53状态、年龄、合并症情况等进行分层，评估三联疗法在不同人群中的疗效差异。
表1. CLL三药联合一线治疗的研究数据
Ⅲ期临床试验核心数据
CLL-13/GAIA研究：
人群特征：纳入1080例年轻- fit患者（中位年龄61岁，CIRS评分≤6，TP53野生型），随机分为化疗免疫治疗（CIT）、VR（维奈克拉+利妥昔单抗）、VO、IVO 四组。
疗效结果：IVO组的15个月uMRD率达92.2%，显著高于VO组的86.5%；5年PFS率为81.3%，优于VO组的69.8%（HR=0.61，P=0.0046）。亚组分析显示，IGHV-U患者获益更显著（IVO组5年PFS率 75.9% vs VO组 59%），IGHV-M患者也有一定获益（89.1% vs 82.1%）。
安全性：IVO组≥3级感染发生率为21.2%，高于VO组的13.2%；心血管事件发生率为15/1000患者-月，高于VO组的8/1000患者-月；无COVID-19相关死亡。
AMPLIFY研究：
人群特征：纳入867例类似人群（中位年龄61岁，TP53野生型），随机分为CIT、AV（阿可替尼+维奈克拉）、AVO三组，研究期间覆盖COVID-19疫情高峰。
疗效结果：AVO组的治疗结束时uMRD率高达95%，显著高于AV组的45%；3年PFS率为83.1%，数值上高于AV组的76.5%。IGHV-U患者的PFS获益明显（82.8% vs 68.9%），IGHV-M患者无显著差异（83.6% vs 86%）。
安全性：AVO组≥3级感染发生率为23.6%，高于AV组的12.4%；COVID-19相关死亡率达8.7%（AV组 3.3%），剔除COVID-19死亡后，AVO组OS显著优于CIT组（HR=0.46）；≥3级中性粒细胞减少症发生率为46.1%，高于AV组的32.4%。
A041702研究：
人群特征：纳入465例老年患者（中位年龄74岁），随机分为IO（伊布替尼+奥妥珠单抗）和IVO两组，研究期间受COVID-19影响较大。
疗效结果：IVO组的14个月外周血uMRD率达96.9%，远高于IO组的33.5%，但3年PFS率无显著优势（87.5% vs 85%，HR=1.2）。
安全性：IVO组≥3级血细胞减少症发生率为61%，高于IO组的38%；COVID-19相关死亡更多（19例 vs 11例），是导致PFS未达预期的主要原因。
Ⅱ期临床试验关键发现
高危人群数据：
TP53异常患者：CLL2-GIVE研究中，IVO方案治疗41例TP53异常患者，3年PFS率达79.9%，uMRD率为78%，但合并del(17p)和TP53突变的“双重异常”患者 PFS率仅为67.6%，低于单一TP53突变患者的100%。
复发难治患者：CLL2-BAAG研究采用AVO方案治疗46例复发难治患者，3年PFS率达85%，uMRD率最高达93.3%，但既往接受过BTKi或BCL2抑制剂治疗的患者耐受性较差，≥3级感染发生率升高。
新型三联方案：
非共价BTKi方案：PVO（匹妥布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）治疗74例初治患者，12个月BM uMRD率达81%，≥3级中性粒细胞减少症发生率为58%，无致命感染。
ZVO方案（泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）：Ⅱ期研究显示uMRD率达92%，≥3级中性粒细胞减少症发生率仅18%，安全性优势显著。
三联疗法的疗效与毒性总结
疗效优势：
uMRD率显著提升：三联疗法的uMRD率普遍在80%~95%，高于双联疗法的45%~87%，且MRD转阴持续时间更长。
PFS获益集中于高危人群：IGHV-U患者的3年PFS率较双联疗法提升15%~17%，是最明确的获益亚群；IGHV-M患者获益有限。
固定周期治疗可行：多数患者可在12~18个月达到持续uMRD并停药，获得长期无治疗生存。
安全性挑战：
感染风险增加：≥3级感染发生率为21%~23.6%，高于双联疗法的12%~17%，COVID-19疫情期间风险尤为突出。
血液学毒性：≥3级中性粒细胞减少症发生率为18%~61%，与方案组成相关（含维奈克拉的方案发生率更高）。
非感染毒性：含伊布替尼的方案心血管事件风险升高，含奥妥珠单抗的方案存在输注反应（发生率 19.7%~44%）。
尚未证实的获益：
所有Ⅲ期研究均未显示OS优势，主要受限于COVID-19相关死亡、后续治疗交叉等因素。
TP53异常患者虽uMRD率较高，但PFS仍低于TP53野生型患者，无法完全抵消不良预后影响。
表2. 三联疗法在CLL一线治疗中的利弊
总结
（一）核心结论与适用人群
综合现有证据，三联疗法在CLL一线治疗中展现出“精准获益”的特点，并非适用于所有患者，建议优先考虑以下人群：
初治、TP53 野生型、IGHV-U患者这类患者接受双联疗法的预后相对较差，三联疗法可带来15%~17%的PFS提升，且能实现更高的uMRD率，获得长期无治疗生存，是理想的获益人群。
年轻-fit患者能更好地耐受感染风险和短期治疗负担，且从长期无治疗中获益更多；合并严重心血管疾病、肺部疾病的患者需谨慎，避免cBTKi相关毒性叠加。
对于重视生活质量、希望避免长期用药的患者，三联疗法的固定周期模式具有显著吸引力，但需充分告知其短期毒性和治疗复杂性。
不建议常规使用的人群包括：
老年虚弱患者（≥70岁且合并症多）、TP53异常患者（目前持续cBTKi仍是标准治疗）、IGHV-M患者（双联疗法已能实现优异预后）。
（二）未来研究方向
优化治疗方案：探索更安全的三联组合，如用非共价BTKi替代cBTKi以降低心血管毒性，或用双特异性抗体替代抗CD20单克隆抗体减少输注反应；基于MRD动力学个体化调整治疗周期，避免过度治疗。
明确高危人群策略：开展针对TP53异常、复杂核型患者的Ⅲ期临床试验，比较三联疗法与持续cBTKi治疗的优劣；探索三联疗法联合新型药物（如BTK降解剂、下一代BCL2抑制剂）进一步提升疗效。
解决未竟问题：通过头对头临床试验比较双联疗法（如VO vs AV）的优劣，为三联疗法的选择提供基准；长期随访评估三联疗法对二次进展（PFS2）、治疗相关第二肿瘤的影响。
（三）临床实践启示
三联疗法的出现丰富了CLL一线治疗的选择，但“更多药物≠更好疗效”，临床决策需遵循“个体化获益 - 风险平衡”原则。对于符合适用人群的患者，优先选择毒性更可控的方案（如AVO、ZVO），并加强抗感染预防和心血管监测；对于不符合的患者，双联疗法仍是更稳妥的选择。
总之，三联疗法为CLL高危患者提供了新的治疗选择，其核心价值在于通过深度清除肿瘤细胞实现长期无治疗生存，但需严格筛选人群并做好毒性管理。随着更多临床试验数据的积累和治疗策略的优化，三联疗法有望在精准医疗时代占据重要地位，为更多CLL患者带来临床获益。
McKeague, Sean, and John F. Seymour. "Triplet regimens for frontline treatment of CLL—Great company or just a crowd?." HemaSphere 10.1 (2026): e70303.
排版编辑：Mathilda
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