在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗演进中，表型转化已成为耐药管理中最为严峻的挑战之一。临床数据显示，约3%至14%的患者在三代TKI耐药后会转化为小细胞肺癌（SCLC）。【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院于韶荣教授，深度解析转化前的高危预警信号，直击预防性干预的临床困境，并针对化疗与免疫方案的选择偏好及未来精准治疗的前瞻方向进行系统论述。
江苏省肿瘤医院 内科科副主任、肺癌亚专科负责人
南京医科大学优秀中青年学术带头人
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 秘书长
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会常委
中国初保基金会肺癌生物标志物公益基金基金管理委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用青年委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员
加州大学旧金山分校访问学者斯坦福大学肿瘤中心访问学者
江苏省青年医学人才 江苏省“333高层次”人才 江苏省“六大高峰人才”
主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项
获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项
流行病学与时空演变：预后图谱的深度重塑
非小细胞肺癌（NSCLC）向小细胞肺癌（SCLC）的转化，主要发生于携带EGFR敏感突变的肺腺癌（LUAD）患者，转化率约为3%-14%。腺癌因其固有的谱系可塑性，成为最易发生神经内分泌表型切换的病理类型。
临床数据显示，中位转化时间约为18个月，这与第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）的中位无进展生存期（mPFS）高度重合。一旦发生SCLC转化，患者的预后呈断崖式恶化。转化后的肿瘤呈现出倍增时间缩短、远处转移（尤其是脑、肝转移）频率激增以及对原靶向治疗全面耐药的特征，导致总体生存期（OS）迅速缩短。
机制预警：RB1与TP53的“分子开关”效应
肿瘤表型转化并非随机突变，而是由特定的底层基因组背景深度预设的。研究表明，若EGFR敏感突变患者基线伴有RB1与TP53双突变，即进入“极高危转化区间”。这类“三共突变”患者的转化风险是单纯EGFR突变者的43倍，转化概率高达20%~50%1。即便在未转化阶段，此类患者对TKI的敏感度亦显著降低，mPFS从36.3个月骤降至9.5个月。
TP53失活赋予肿瘤更强的增殖动力与抗凋亡能力，增强远端定植活性。RB1缺失是驱动表型切换的核心开关。其缺失会诱导上皮细胞丧失谱系特征，启动向神经内分泌方向的重编程。这种由”基因组不稳定性’与“谱系重塑”共同驱动的协同效应，是肿瘤发生谱系转变及产生多药耐药的根源。
预防干预困境：化疗能否“阻断”转化？
针对EGFR/RB1/TP53三共突变人群，2024年ASCO大会披露的数据对“预防性化疗”的假设提出挑战。即便在奥希替尼一线治疗中联合4周期依托泊苷联合铂类方案进行预防干预，仍有46%的患者最终发生转化2。既然目前的预防性化疗尚无法有效“阻断”转化进程，临床管理重心应从“试图阻断”转向“精准监测与及早干预”。
高度关注NSE（神经元特异性烯醇化酶）水平，其异常升高往往先于影像学变化，是极佳的早期信号。坚守“耐药即活检”原则，严禁在未通过再次活检明确病理形态的情况下，仅凭影像学经验盲目更换药物。
转化后治疗策略：化疗方案的精准优选
尽管转化型SCLC（T-SCLC）缺乏大规模循证证据，但现有研究已勾勒出治疗阶梯。
基石方案：依托泊苷联合铂类方案仍为二线标准，有效率约50%。
抗血管联合：联用贝伐珠单抗可显著改善生存曲线，将mPFS从3.9个月延长至6.4个月。
紫杉类分化：白蛋白紫杉醇（有效率>70%）是化疗中的优选方案；而多西他赛在T-SCLC中疗效极差，应予规避。
TKI再挑战：T-SCLC通常保留初始EGFR突变，这为化疗耐药后的“跨线打击”提供依据。部分患者换回TKI后仍能获益，构成转化治疗的独特环节。
免疫治疗的迷思：从普适无效到精准切入
免疫治疗（ICI）在T-SCLC领域遭遇“滑铁卢”，单药或双免联合的ORR几乎为0%。其根源在于转化后的肿瘤仍维持“冷肿瘤”状态，缺乏免疫原性。
潜在获益信号：
突变类型相关性：EGFR L858R突变转化的患者对免疫治疗的敏感性可能优于19del患者。
联合策略：免疫联合化疗在部分PD-L1阳性患者中展现出优于纯化疗的生存趋势。
前沿驱动：针对RB1缺失的靶向研发
针对转化机制，新药研发正从多个维度展开：
合成致死（Aurora A抑制剂）：利用RB1缺失细胞对有丝分裂的依赖，如JAB-2485，在临床前研究中显示出极高的肿瘤生长抑制率（TGI 97%）。
表观遗传重塑（EZH2抑制剂）：旨在通过干预表观遗传调控，逆转由RB1缺失引起的神经内分泌分化。
末端精准打击（DLL3靶点）：针对转化后高表达的DLL3蛋白，双抗药物Tarlatamab展现巨大潜力，有望于2026年在国内上市，为难治性患者提供后线保障。
总 结
面对EGFR突变NSCLC向SCLC转化的严峻局势，临床管理应遵循“全流程覆盖”原则。
基线筛查：对所有初诊EGFR敏感突变患者进行RB1/TP53基因检测，识别高危人群。
严密随访：对高危患者除定期影像学检查外，应增加血清NSE检测频率（建议2-3个月一次）。
精准治疗：
一线/二线：不建议提前化疗预防，应以TKI为主。
转化后：首选依托泊苷+铂类+贝伐或白蛋白紫杉醇方案。
谨慎提示：慎用多西他赛，对免疫单药持有理性预期。
关注前沿：对于化疗进展的患者，应积极考虑参加Aurora A抑制剂或DLL3靶向药的临床试验。
排版编辑：xiaodong
1. J Clin Oncol 35: 3065‑3074, 2017.
2. Chen MF and Yu H et al ASCO 2024, Ahn MJ (in progress).
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