首页 > 文章详情

超灵敏ctDNA监测与指导早期NSCLC治疗的未来前景

02月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

根治性治疗后的复发仍然是早期非小细胞肺癌（NSCLC）面临的主要临床挑战。循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测提供了一种微创途径，可用于识别分子残留病灶（MRD）并预测疾病复发。然而，ctDNA的临床应用受到诸多限制，包括灵敏度、成本、可行性、临床实用性以及对患者获益证据。对于肺腺癌等低脱落或无脱落的肿瘤，这些挑战尤为突出，凸显了超灵敏检测的重要性。

Black教授研究团队利用一种超灵敏、基于肿瘤信息的个性化ctDNA检测方法NeXTPersonal，监测了来自TRACERx研究的可切除IB-III期NSCLC患者的ctDNA动态变化并进行风险分层。研究分析了431例患者的2994份血浆样本，结果显示术前和界标时间点（术后10-120天）ctDNA阳性可独立预测无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。此外，ctDNA水平<80 PPM（parts per million）患者的预后介于ctDNA水平无法检测或较高的患者之间，结果提示采用超灵敏分析技术的潜在临床应用价值。术后界标时间点进行ctDNA纵向监测，有助于深入了解复发的风险/模式。研究指出，术后界标时间点后才出现MRD的患者中，发生胸内转移和/或中枢神经系统（CNS）转移的可能性更高。ctDNA动力学数据表明，MRD可以指导高危患者的升阶治疗，并支持对复发风险较低的患者减少影像学监测。

研究意义和未来探索

①早期一代ctDNA 检测技术往往受限于灵敏度及检测下限，尤其在术前与术后ctDNA丰度低的早期肺腺癌中。这限制了ctDNA有效指导升阶或降阶策略，因为临床决策高度依赖于高阳性预测值（PPV）与高阴性预测值（NPV）。通过改进某些参数，超灵敏检测方法可以识别出可能从升阶辅助治疗中获益的MRD阳性患者，同时避免MRD阴性患者接受不必要的治疗。ctDNA-Lung-DETECT和TROPION-Lung12等研究正在探索和验证ctDNA阳性指导的升阶辅助治疗是否能改善已切除NSCLC患者的生存期。降阶治疗策略也已在早期结直肠癌患者中进行了验证。然而，将这些试验发现转化为临床应用仍然面临挑战，还需要通过前瞻性研究验证临床实用性。

②在实际应用中，MRD指导策略的可行性也必须加以考虑。诸如检测周转时间对实时决策的影响以及成本等因素，都可能影响检测方法在临床实践中的应用。例如，为获得更高的置信度，超灵敏ctDNA检测需要进行深度全基因组测序，进一步增加了成本。这种深度测序是否适用于所有患者，还是仅用于ctDNA释放量极低的早期肿瘤（例如肺腺癌），目前尚无定论。该研究还发现，与非肺腺癌组织类型相比，肺腺癌（尤其是微乳头状组织学类型的肺腺癌）的ctDNA丰度较低。提示我们在应用超灵敏检测方法之前，还需要考虑组织学亚型。

③生物学异质性也影响MRD的检测。游离DNA（cfDNA）产生量可能受到治疗压力、肿瘤生长动力学和宿主免疫活动的影响，从而导致ctDNA释放不一致。例如，治疗后不久采集的ctDNA样本通常比在诊断或复发等关键时间点采集的样本ctDNA含量更低。建立标准化和纵向采样策略可能有助于减少差异。ctDNA的降解速率也可能因患者而异，并受到核酸酶活性、肝脏或肾脏清除以及巨噬细胞吞噬作用的调节。了解DNA清除率和保护机制可以指导样本采集时间，并在进行基因组分析之前制定保护ctDNA完整性的策略。在最近的一项研究中，Martin-Alonso团队探索了使用纳米颗粒引物来调节DNA清除细胞，并使用DNA结合抗体来保护cfDNA，从而提高体内cfDNA的回收率。潜质未定克隆性造血（CHIP）的干扰也可能引入非肿瘤变异，从而稀释真正的ctDNA信号。配对的白细胞测序结合算法过滤，能够帮助区分肿瘤信号和造血系统的背景噪声，从而助于解决这一挑战。

④该领域面临的一个更广泛的问题是采样时间和定义的标准化。需要明确的指南以规定何时以及如何收集ctDNA，因为无论是术前、术后，还是新辅助、辅助或围手术期治疗期间，各时间点所提供的生物学与临床信息均不同。关于纵向采样的时机和频率（例如，6或12周间隔）、所需的样本量以及定义ctDNA清除或MRD状态的标准达成共识，对于不同研究间的横向比对至关重要。另外，以单一时间点检测结果还是以多个时间点的样本检测定义MRD阴性，仍有待明确。

总体而言，为了使ctDNA能够用于临床实践，未来的研究需评估ctDNA样本采集、处理和报告在临床可行时间范围内的临床效用和实际可行性。随着检测精度的不断提高，超灵敏纵向ctDNA监测有望实现风险分层监测：减少低风险疾病患者的扫描频率，同时为高风险疾病患者提供早期干预。通过突破检测灵敏度和临床应用范围的限制，该研究使ctDNA纳入早期NSCLC常规临床管理的愿景更近了一步。

参考文献

[1]Khan S, Li JJN, Leighl NB. Are ultrasensitive ctDNA assays ready for clinical use in early-stage NSCLC? Cell. 2025 Dec 11;188(25):7017-7018. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.021.
[2]Black JRM, Karasaki T, Abbott CW, et al. Longitudinal ultrasensitive ctDNA monitoring for high-resolution lung cancer risk prediction. Cell. 2025 Dec 11;188(25):7083-7098.e18. doi: 10.1016/j.cell.2025.10.020.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

02月04日

孙煜

聊城市肿瘤医院 | 呼吸内科

好好学习天天向上。

02月04日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上

02月04日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

根治性治疗后的复发仍然是早期非小细胞肺癌（NSCLC）面临的主要临床挑战。