首页 > 文章详情

苏春霞教授：EGFR敏感突变NSCLC伴脑膜转移多线耐药患者长生存案例

02月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗耐药问题一直是驱动基因阳性肺癌治疗的临床难题，尤其对于表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI耐药后的治疗策略是临床关注的焦点。随着对其耐药机制的深入认识，循证医学证据不断优化EGFR-TKI 耐药后的治疗策略。系列研究发现绝大多数EGFR-TKI耐药患者仍保留原有敏感突变，提示EGFR信号通路仍需持续被抑制^{1, 2}。因此，以新一代更强效EGFR-TKI为基础、联合化疗/抗血管治疗/双抗/ADC等多模式治疗策略是临床上攻克耐药难题的重要方向之一。

病例分享

基本信息

患者女性，51岁。2021年12月初诊为Ⅳ期左肺腺癌伴肺门淋巴结、多发骨转移及脑部多发转移等；基因检测提示EGFR L858R突变，PD-L1 TPS＜1%。

治疗经过

2021年12月起予以奥希替尼（80mg QD）单药靶向治疗，期间定期进行骨治疗。2022年2月评估病情期间，疗效评估达到部分缓解（PR）。
2023年11月，左肺下叶代谢较前升高，肿瘤指标升高，于2023年12月行左肺下叶病灶局部放疗。
2024年2月，患者出现头痛、视物模糊、视力下降，脑脊液检测诊断脑膜转移，行鞘管置入术。NGS检测提示EGFR L858R突变阳性（丰度 19.1%）CDK4扩增，ALK V163错义突变，TP53 R156缺失突变。治疗方案调整为“贝伐珠单抗+培美曲塞（鞘内注射）”、地舒单抗规律使用，后因Ⅳ级骨髓抑制调整鞘注频率。
2024年4月，因视力进行性下降，为减少鞘管感染，行脑室Ommaya囊置入及脑室外引流（EVD）术。
2024年5月头颅MRI提示脑膜转移较前明显进展（PD），经苏春霞主任团队会诊，联合方案调整为“舒沃替尼（300mg QD）+贝伐珠单抗（190mg d1）+ 培美曲塞（50mg 鞘内注射 q2-4w）” 。治疗期间出现2级中性粒细胞计数下降及2级贫血，予以升白及对症治疗后好转，未见其他良反应，耐受性良好。
2025年8月复查影像学提示：左下肺病灶较前略缩小，余双肺及骨转移灶较前相仿；脑膜转移得以有效控制，患者自述脑部症状好转，疾病控制时间约15个月。

图1：患者接受舒沃替尼治疗前后胸部CT对比

2025年9月，患者脑部、恶心、呕吐症状加重，影像学检查示脑膜转移病灶较前增多，提示疾病进展，联合方案调整为“埃万妥单抗+舒沃替尼+地舒单抗”。出院后继续口服舒沃替尼靶向治疗。用药期间患者出现颜面部和四肢2级皮疹，予以对症处理后好转。
2025年10月，再次入院继续原方案治疗。至截稿日，患者仍在接受原方案治疗，PFS已超过5个月。

小结

截止2025年末，该EGFR敏感突变NSCLC 伴脑膜转移患者虽经历了多线联合治疗，目前病情控制稳定，无明显进展迹象。

专家点评

苏春霞教授：EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗是晚期肺癌治疗史的重要里程碑：EGFR-TKI从一代到三代不断迭代发展，显著改善了患者生存获益，但耐药后治疗策略仍旧是临床核心难题。EGFR-TKI耐药机制复杂，可表现为EGFR继发改变（如T790M、C797S）、旁路/下游通路激活（如MET扩增、HER2改变、RAS通路异常等）及组织学转化；同时，仍有相当比例患者难以明确耐药驱动因素，肿瘤微环境重塑、表观遗传调控等复杂因素可能参与其中³。正因耐药并非单一路径，单一靶向治疗在后线很难“一招制胜”，治疗策略需要更系统精准的组合与分层。

该患者为EGFR L858R突变晚期NSCLC，多线治疗后出现脑膜转移，属于临床最具挑战的难治性人群：肿瘤异质性更强、对全身治疗的“时间窗口”更短、症状与并发症更复杂。《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移临床诊疗中国专家共识（2026版）》与《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》均推荐：脑膜转移患者采用Ommaya囊进行鞘内化疗给药；驱动基因阳性患者可考虑靶向联合抗血管生成治疗^{4, 5}。本例患者经鞘内培美曲塞、Ommaya囊与分流等规范处理，为后续系统治疗争取了关键治疗窗口。

在系统治疗选择上，患者脑脊液提示EGFR敏感突变仍存在，但可直接“对号入座”的耐药机制并不清晰。参考既往临床研究数据，JO25567及ARTEMIS-CTONG等研究验证：针对EGFR敏感突变NSCLC患者，采用“EGFR-TKI+抗血管生成药物”方案，可在持续抑制EGFR信号通路的同时协同抗血管生成效应，带来更持久的疾病控制^{6, 7}。除此之外，“EGFR-TKI+抗血管生成药物”这一联合治疗方案在临床实践中亦被证实：可使脑转移灶血管正常化，降低血管内皮通透性，从而缓解脑水肿的临床症状⁸。因此，结合该患者的具体情况，“EGFR-TKI+抗血管生成药物”是更适合的治疗策略。

舒沃替尼作为高选择性不可逆EGFR-TKI，在重度经治的EGFR敏感突变NSCLC患者中展现出积极的疗效信号：针对既往中位治疗线数为5线的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，舒沃替尼单药客观缓解率（ORR）达27.5%、疾病控制率（DCR）达60%，中位无进展生存期（PFS）约6.0个月，整体安全可控⁹。与此同时，“悟空9”（WU-KONG9）研究提示“舒沃替尼+抗血管生成药物”双靶方案治疗EGFR-TKI耐药的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，DCR达100%¹⁰，表现出令人鼓舞的抗肿瘤疗效。基于以上研究数据，经充分的综合评估，为该患者选择“舒沃替尼+贝伐珠单抗+培美曲赛鞘内注射”治疗方案，实现了超15个月的疾病控制，且治疗过程中整体耐受良好、安全可控，为临床实践中“EGFR敏感突变NSCLC多线治疗后耐药伴脑膜转移”这一难治人群提供了具有应用价值的参考。

该患者后续因脑部病灶增大，再次出现疾病进展，选择了“EGFR/c-MET双特异性抗体+EGFR-TKI”治疗模式，是双靶联合“双管齐下”突破耐药瓶颈的创新尝试：多中心多队列I/Ib期临床研究“CHRYSALIS-2”研究数据提示¹¹“EGFR/c-MET双特异性抗体+EGFR-TKI”模式针对重度经治的EGFR敏感突变NSCLC患者，展现出值得尝试的疗效潜力（ORR 33%，中位PFS 5.1个月），且在基线伴脑转移患者中观察到一定的治疗潜力。对于该患者，通过高选择性EGFR-TKI舒沃替尼持续抑制EGFR信号通路的同时，联合大分子抗体药物--埃万妥单抗，通过胞内及胞外双重机制“锁死”EGFR信号通路，同时覆盖可能出现的MET旁路激活，实现对肿瘤克隆演化的多靶点阻断，以弥补单一靶向药物的不足。这种“EGFR/c-MET双特异性抗体+EGFR-TKI”创新策略有望达到“1+1＞2”协同作用，为多线耐药患者提供了可借鉴的治疗思路。

总体而言，对于EGFR-TKI耐药后的敏感突变NSCLC合并脑/脑膜转移且耐药机制不明或不宜化疗的难治性患者，不同模式的双靶联合方案为后续治疗提供了更多选择。未来仍需通过临床研究与真实世界数据进一步明确获益人群，优化联合用药时机，在疗效、安全性与便利性之间实现更优平衡，从而推动此类复杂耐药患者的全程管理迈向更持久的远期生存获益。

专家介绍

苏春霞教授

同济大学附属上海市肺科医院

教授，主任医师，博士生/博士后导师

肿瘤综合诊治中心，行政主任/内二支部书记

国家重点研发首席科学家

上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目

美中抗癌协会USCACA Co-President 联席主席

全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员会共同主席

国际肺癌协作组织（IASLC）多学科协作委员会委员

中国初保肿瘤临床转化研究专委会主委

杭州临床肿瘤研究会（HACO）国际临床研究分会主委

中国医疗保险研究会医保医疗技术专委会肿瘤学组副组长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委

上海研究型医院学会肿瘤免疫治疗创新与转化专委会主委

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市控制吸烟协会副会长

本文仅供医学专业人士学习参考使用，文中出现的药物及用法用量不视为用药指导或建议。

参考文献

1.Yang Z, et al. Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2018 Jul 1;24(13):3097-3107.
2. Le X, et al. Landscape of EGFR-Dependent and -Independent Resistance Mechanisms to Osimertinib and Continuation Therapy Beyond Progression in EGFR-Mutant NSCLC. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6195-6203.
3. Lin L, Bivona TG. Mechanisms of Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors and Novel Therapeutic Strategies to Overcome Resistance in NSCLC Patients. Chemother Res Pract. 2012;2012:817297. doi:10.1155/2012/817297.
4. Zhi XY, et al. Chin J Oncol. 2026;29(1).
5. Shi YK, et al. Chin J Oncol. 2026;48(1):44-78.
6. Wang M, et al. Lung Cancer. Published online December 2, 2024.
7. Jie Hu, et al. A phase II study of sunvozertinib combined with anlotinib in EGFR-TKIs resistant EGFRm advanced NSCLC patients (WUKONG9). 2025 ELCC. Abstract 67P.
8.Chen LY, et al. Chinese Journal of Brain Diseases and Rehabilitation (Electronic Edition), 2021, 11(04): 204-208.
9. Furugaki K, et al. Int J Cancer. 2016;138(4):1024-32.
10. Seto, Takashi et al. The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 11, 1236 - 1244
11. Besse B, et al. J Thorac Oncol. May 2025; 20(5): 651-664.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Alex