尽管间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者“长生存、慢病化”已成为现实，但临床实践中仍有亟待破解的难题。ALK TKI治疗后，体内残留病灶引发的耐药问题始终难以避免。而BRIGHTSTAR研究[1]最终分析结果为临床带来了全新突破：ALK TKI联合局部巩固治疗（LCT）的治疗模式，为优化疗效提供了新方向。
这也让一个抉择摆在临床医生面前：对于ALK阳性晚期NSCLC患者，在全身治疗达到稳定后，是坚持“稳健可控”的TKI单药策略，还是选择联合局部治疗“乘胜追击”？
围绕这一焦点问题，肿瘤资讯特发起“观点对对碰”线上投票调研活动，活动结果显示，约66%的参与者更倾向于“ALK TKI联合局部治疗”的策略。为何联合治疗能获得多数医生认可？为深度解析这一结果，我们特别邀请到武汉大学人民医院肺部肿瘤二科许斌教授、湖南省肿瘤医院胸部内二科陈柏林教授，分别站在“单药治疗”与“联合治疗”的视角展开深度剖析与巅峰对话，共同探讨ALK阳性晚期NSCLC的优化治疗路径。
ROUND 1 如何看待ALK TKI联合局部治疗策略的初步探索？
陈柏林教授：ALK TKI单药治疗经过多个大型III期临床研究验证，已经可以为患者带来长期获益，安全性可控，同时获得指南推荐，临床中应以单药治疗为基础。
对于BRIGHTSTAR研究这类ALK TKI联合局部治疗的创新探索，是非常值得我们肯定的，也为临床实践提供了依据。但是基于现有的治疗现状，我认为ALK TKI单药治疗是经过多个大型III期随机对照试验证实的标准治疗方案，疗效获益显著、安全性良好，我仍然倾向于临床应以TKI单药治疗方式为基础。
首先，我们已经看到了新一代ALK TKI单药带来的生存获益。TKI单药已经取得了历史性的数据，随着ALK TKI治疗疗效的不断提升, ALK阳性NSCLC患者的生存期显著延长，患者5年无进展生存（PFS）率高达60%[2]，ALK阳性晚期NSCLC已经实现了长生存、慢病化管理。
其次，我们的临床决策应该遵循高级别的临床循证医学证据。目前，《CSCO NSCLC诊疗指南 2025》[3]对于晚期ALK+ NSCLC的标准治疗路径依然是TKI单药持续治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。这是经过多项大型III期临床试验证实的目前较优策略。以新一代ALK TKI布格替尼为例，在ALTA-1L研究中展现了疗效与安全性平衡。数据显示，布格替尼单药治疗的患者中，有56%达到了深度缓解（肿瘤缩小76%~100%），尤为值得关注的是，这部分获得深度缓解的患者中位PFS长达44.1个月，4年总生存（OS）率高达81%[4]。这充分说明，对于新一代ALK TKI而言，单药治疗本身已能为相当一部分患者带来长期的生存获益和良好的肿瘤控制。因此，在ALK TKI单药已能实现“深度缓解+长生存”的当下，联合局部治疗可能会增加患者多方面的负担。
综上所述，ALK TKI单药疗效良好、有指南明确推荐、有高级别循证医学证据支持、安全性可控。在没有更大型III期随机对照研究证实联合局部治疗能带来OS获益之前，我更倾向于坚持这一标准治疗。在很多的情况之下，医学会有“反直觉的现象”，并不是药物选择越多、治疗手段越复杂，就能给患者带来更多的获益。循证医学的精髓在于以扎实的临床研究数据，作为指导临床实践的最高准则。
许斌教授：ALK TKI单药治疗可能因残留病灶而耐药，BRIGHTSTAR研究支持ALK TKI联合局部治疗为患者带来更长PFS获益。
我同样认可ALK TKI单药治疗目前为患者带来的获益。需要指出的是，虽然ALK TKI单药取得了显著进展，但其存在的残留病灶（RD）是临床必须正视的局限。采取单独的靶向治疗，即使患者在影像学上达到了部分缓解（PR）或完全缓解（CR），往往仍掩盖了潜在的耐药风险。联合局部治疗的核心价值首先在于其能够减少或消除残留病灶，从而可能有效延缓甚至阻止耐药的发生。BRIGHTSTAR研究最终分析显示的中位PFS长达66个月，这一突破性数据正是联合局部治疗能够显著降低耐药风险、延长生存时间的证据[1]。
在此基础上，联合治疗还可能进一步深化缓解程度[1]。通过清除系统治疗后残留的耐药克隆，局部治疗有助于将影像学上的PR转化为更为持久的疾病控制，甚至实现病理学完全缓解（pCR）。单纯依靠药物治疗实现pCR难度较大，而局部治疗的介入则为实现这一深层目标提供了可能。
这一联合策略的生存获益已在多项研究中得到证实。BRIGHTSTAR研究中纳入TKI初治患者先接受布格替尼诱导治疗8周，若疾病未进展，即对所有残留病灶进行LCT（放疗和/或手术）。BRIGHTSTAR研究最终分析显示，在中位随访40.6个月时，中位PFS达到了66个月。而以ALTA-1L试验作为历史对照，布格替尼单药治疗的中位PFS为29.4个月。亚组分析将LCT分为“全面LCT”（清除了所有残留病灶，n=20）和“部分LCT”（n=12）。结果显示，接受全面LCT的患者，中位PFS尚未达到（NR）。而接受部分LCT的患者，中位PFS为26个月[1]，提示对经TKI治疗后残留的病灶进行全面的局部巩固可能是给患者带来更多获益的主要原因。
此外，2025年世界肺癌大会（WCLC）上卡罗林斯卡大学医院的回顾性研究显示，接受包含局部消融治疗的多模式治疗的寡转移患者，中位总生存期（OS）超过了10年（160个月）[5]。同时，关于恩沙替尼的研究也从机制上提示了TKI与放疗存在协同作用[6]。
综上所述，ALK TKI带来的深度缓解，不应让我们止步于此，或许应该被视为联合局部治疗、根除病灶的机遇。
ROUND 2 ALK TKI联合局部治疗策略是否具有普适性？
陈柏林教授：ALK TKI联合局部治疗策略在人群筛选、方案制定、介入制定等方面存在不确定性，使其难以具有较高普适性。
针对前面提及的“全面LCT”策略，我认为在目前的循证医学证据下，其普适性受限于人群筛选、方案制定、介入时机这三个维度的不确定性，目前可能较难实现广泛的临床应用。
第一，获益人群筛选缺乏明确标准，联合治疗并非适合所有患者，精准筛选是前提，但目前面临三重挑战：
转化治疗的决策难度：对于局部晚期患者，核心目标是通过系统治疗降期以争取手术机会。但这需要高水平的多学科诊疗（MDT）介入。临床需严格区分：潜在可切除患者，可尝试围术期治疗争取手术；而对于处于“可切与不可切边缘 ”的患者，若靶向诱导后肿瘤缩小不明显，强行手术可能无法获益，此时一般考虑转为同步或序贯放化疗。目前这一决策路径主要依赖主观判断，缺乏量化标准。
基因分型的疗效差异：药物的缩瘤深度直接决定了局部治疗的可行性。不同ALK融合变体对TKI的敏感度不同，例如V3变体相比V1变体，治疗缓解深度往往较浅，PFS较短[2]。对于这类难治性变体，联合局部治疗能否改善预后尚无定论。
影像与病理的非一致性：临床观察到有些患者原发灶影像学降期明显，但术后病理显示淋巴结仍有高阳性残留率或分期较差。这种隐匿性残留使得“全面清除”在实际操作中难以界定。
第二，治疗方案缺乏规范，疗效与安全性难以权衡。如何在多发转移患者中制定局部治疗方案，目前尚无统一指南：
手段选择无标准： 针对残留病灶，是选择手术、立体定向放疗（SBRT）或消融，并无强有力的循证医学证据。
治疗范围的矛盾：需要对所有转移病灶进行治疗，还是仅对单一病灶或几个关键病灶进行局部治疗，就能达到预期的临床获益。对于多发转移患者，对所有病灶实施局部治疗不可避免增加毒性风险，同时也不具备太高的可操作性。如何在追求“全面清除”带来的生存获益与“多部位治疗”累积的毒性之间取得平衡，是临床面临的实际难题。
第三，最佳介入时机尚无定论。介入时机直接影响治疗的风险收益比，目前主要依靠经验性判断，缺乏基于生物标志物（如ctDNA动态变化）的精准指引，过早介入可能增加不必要的损伤，过晚介入则可能错失清除残留病灶的窗口。
综上所述， 在缺乏高级别证据明确回答“谁该做、怎么做、何时做”之前，ALK TKI联合局部治疗应被视为一种高度个体化的探索性策略，而非现阶段可广泛推广的标准治疗。所以我对这一策略的“普适性”暂时还存疑。
许斌教授：可借助ALK TKI的深度缓解能力筛选获益患者群体，BRIGHTSTAR研究为局部治疗的介入时机和治疗方案制定提供了指导。
普适性问题确实是临床实施的关键，但是我们可以通过明确合适人群筛选、局部治疗介入时机、以及个性化方案制定这三个维度的标准，来解决这一策略在临床应用中的不确定性。
第一，在合适人群筛选上，可借助ALK TKI的深度缓解能力，精准锁定获益群体。对于IV期NSCLC人群，BRIGHTSTAR研究带给我们的核心启示是，获益人群倾向于那些经TKI治疗后仍有残留病灶、但器官转移数目已明显减少的患者。例如ALK TKI初治或一线布格替尼治疗≤8周、至少一个残留灶可以考虑进行LCT。此外，得益于新一代TKI强大的缩瘤能力，如ALTA-1L数据显示，布格替尼治疗组的深度缓解率高达56%，完全缓解率达24%[4]。这种全身治疗带来的深度缓解，将原本广泛转移的患者转化为适合接受联合局部治疗的群体，从而最大程度发挥ALK TKI联合局部治疗的优势。
对于局部晚期及特定人群，适应症的边界或许将逐步拓展。据2025年WCLC的病例报道，部分N3期ALK阳性NSCLC患者经ALK TKI诱导治疗后，已不再被视为绝对不可切除，转化手术成为可能[7]。此外，对于III期不可切除的ALK阳性NSCLC患者，在同步放化疗后采用ALK TKI进行巩固治疗，也显示出显著延长PFS的潜力[8]。
第二，在局部治疗介入时机上，BRIGHTSTAR研究表明，经系统治疗后出现寡残留状态介入局部治疗，可延长患者中位PFS。局部治疗的介入时机主要是寡转移、寡进展、寡残留的状态，病灶少于5个[1]。
第三，方案制定，基于“增效减毒”原则，实施个体化决策。对于放疗剂量，若活动性病灶≤3个，建议对所有病灶实施局部治疗；若活动性病灶＞3个，可由医生酌情决定局部治疗靶向病灶。
综上所述， 目前我们在不断探寻人群筛选标准、介入时机，尝试制定个性化的联合方案，相信ALK TKI联合局部治疗可以是一种科学、可行且能带来显著生存获益的治疗策略。
ROUND 3 如何看待ALK TKI联合局部治疗策略的安全性？
陈柏林教授：ALK TKI联合局部治疗不可避免地会带来额外的毒性，多发转移患者的毒性更可能累积。
除了前面提到的疗效及普适性，我们还需要面对联合策略的安全性。
第一，新一代ALK TKI的疗效具有突破性，ALK TKI 单药已经能实现疗效与安全性双重获益。如前面提及的ALTA-1L研究，不仅证实了布格替尼等新一代ALK TKI的疗效，同时也展现了ALK TKI 单药治疗可控的安全性。在长期随访中，TKI单药的不良反应谱已明确且管理方案成熟。因此，在ALK TKI单药已经能够实现“疗效与安全性双获益”的前提下，联合局部治疗可能叠加不必要的风险。
第二，对于局部治疗的风险考量。尤其是放疗，不可避免地会带来额外的、有时甚至是严重的毒性，如放射性肺炎、食管炎等。≥3级放射性肺炎或食管炎一旦发生，对患者生活质量和器官功能的损伤可能是长期的，甚至部分是不可逆的。此外，立体定向放疗（SBRT）虽精准但适用范围有限，许多患者仍需接受常规分割放疗。
第三，多发转移患者面临“累积毒性”挑战。对于基线存在多发转移的患者，若过分追求全面局部治疗，意味着放疗靶区数量增加、照射体积增大，导致毒性叠加。因此，对于多发转移患者，必须在治疗前进行相关风险的充分评估。
许斌教授：BRIGHTSTAR研究提示了ALK TKI联合局部治疗的安全性可控，ALK TKI的深度缓解有助于降低放疗损伤，放疗技术的进步也可以降低安全性风险。
我理解陈教授对安全性的担忧，但BRIGHTSTAR研究的最终分析结果显示，LCT相关的≥3级不良事件发生率低，且无5级致死性事件，安全性可控[1]。这恰恰证明了在现代精准放疗与高效ALK TKI的配合下，联合局部治疗的安全性是可控的。患者的生活质量并没有因为加入局部治疗而降低；相反，通过清除残留病灶，患者的症状得到更彻底的缓解，实现了生存时间与生存质量的双重提升。
第一，TKI的“深度缓解”效应，从源头降低了放疗损伤。联合局部治疗之所以安全性可控，关键在于TKI充当了“减量剂”。ALTA-1L研究证实，布格替尼能让56%的患者达到深度缓解。这意味着在介入放疗时，肿瘤体积已显著缩小。这种“药物诱导缩瘤-放疗靶区缩小-高剂量照射范围减少”的良性循环，降低了对周围正常肺组织的损伤，是联合局部治疗毒副反应可控的核心机制。
第二，放疗技术的迭代与管理优化提供了助力。随着放疗精准度的提升，≥3级放射性肺炎的发生率已大幅降低。即便出现放射性肺炎，也不必过分担忧可通过定期CT监测和及时对症治疗进行有效控制。
综上所述，得益于TKI的缩瘤效应和放疗技术的进步，联合局部治疗不再是“高风险”的代名词，而是一种相对安全性良好、可控且有效的治疗选择。
ROUND 4 展望未来，两种策略将如何进一步精准化应用？
陈柏林教授：ALK TKI单药治疗策略的应用可基于患者分期、年龄等进行精细化分层管理，未来可强调“以患者为中心”管理模式，探索耐药机制指导治疗方案的制定。
ALK TKI单药策略的进化方向在于从“一刀切”的用药转向基于“分期“与“年龄”的精细化全程管理。我们不应只盯着PFS这一个数字，而要关注患者漫长的“慢病化“管理旅程。
第一， 基于分期与年龄的“分层决策”是全程管理的基石。
从分期维度看来，对于晚期广泛转移患者，治疗手段相对局限，TKI等全身治疗是主线；但对于寡转移或局部晚期患者，正如许教授所言，局部治疗机会更多，此时全身治疗的权重需灵活调整，不一定选择PFS最长的TKI。
从年龄维度看来，年轻患者往往对生存期的渴求更强烈，且对不良反应耐受性更好，因此追求PFS最大化是其核心；而老年患者常合并心血管等基础疾病，耐受性差，治疗目标应侧重于无症状生存和安全性。
第二，回归“以患者为中心”的药物选择，平衡“活得长”与“活得好”。 新一代ALK TKI已可为患者带来生存获益，更多的患者更加关注自身的生活质量。未来的精准化应用，应当是将药物独特的不良反应特性与患者的生活质量需求进行匹配。在全程管理模式下，帮助患者不仅活得长，更要活得更好。
第三，耐药机制探索与联合治疗。部分患者无法从靶向治疗中取得长生存获益，未来的工作重点是将这部分患者精准筛选出来，利用我们手中的武器制定强化联合策略或优化全程管理，从而实现个体化的精准破局。
许斌教授：利用生物标志物筛选更能从ALK TKI联合局部治疗中获益的患者，未来MRD检测或将具有重要的导航价值。
未来的精准化将依赖于从“解剖学分期”向“生物学分期”的跨越，核心在于生物标志物的指引。
第一，利用生物标志物更精准地筛选优势获益人群。目前的局部治疗决策多基于影像学，未来应更多纳入分子特征。BRIGHTSTAR研究已经提示[1]，基线ctDNA阴性、肿瘤体积较小的患者从联合治疗中获益最大。未来我们需要建立一个包含基因突变亚型（如V1、V3）、共突变状态（如TP53）以及肿瘤负荷的综合评分模型，精准识别出那些能够获益于联合局部治疗的潜力患者，避免对获益不明确的人群进行过度治疗。
第二，微小残留病灶（MRD）监测价值。动态MRD监测，在围术期、晚期联合治疗中都具有重要导航作用。未来，基于MRD动态变化的“生物学导向局部治疗”，或许将取代目前的“影像学导向局部治疗”，真正实现对残留病灶的精准打击。
ROUND 5 双方观点总结
陈柏林教授：支持ALK TKI单药维持治疗
现阶段ALK TKI单药治疗依然是证据级别较高、获益风险比较明确的标准方案。单药治疗已带来较大的获益，ALTA-1L研究证明[4]，ALK TKI单药治疗即可让过半数患者达到深度缓解，实现长生存获益。在暂无大型随机对照试验证实联合治疗能带来明确总生存获益的基础上，还需考虑增加局部治疗潜在的毒性风险。因此，对于ALK TKI联合局部治疗，目前我仍保持谨慎的态度。未来ALK TKI单药治疗可在全程化管理上持续探索，通过个性化的药物选择和排序，帮助患者以最小的生活质量代价，获取更大的生存获益。
许斌教授：支持ALK TKI联合局部治疗
随着新一代TKI疗效的提升，我们的目标不应止步于“慢病化”，而应向更好的临床预后发起挑战。BRIGHTSTAR研究已经将中位PFS推向了66个月的新高度[1]，提示了“ALK TKI+全面LCT”方案的潜力。TKI诱导后的深度缓解期，是清除残留病灶的“最佳窗口”。我们可以利用TKI缩瘤后的寡残留状态，实施精准打击，延缓耐药。因此，未来需要通过MDT团队和生物标志物进行精准筛选，把真正能获益的患者人群找出来，在合适的时间为他们提供更积极的治疗方案，争取更好的生存预后和更好的生活质量。
湖南省肿瘤医院胸部内二科副主任
湖南省卫健委首批高层次人才(医学学科青年骨干人才)
湖南省科技进步奖二等奖、湖南省医学科技奖二等奖
湖南省国际医学交流促进会首届肺癌专委会主任委员
湖南省健康管理学会首届肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主委
湖南省老年医学学会首届食管癌专委会副主委
中国抗癌协会首届感染性肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会首届个案管理专委会常务委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会首届基层肿瘤防治专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会常务委员
湖南省医学会内科学专委会委员
主持湖南省自然科学基金面上项目、湖南省卫健委高层次人才重大科研专项、湖南省卫健委重点指导课题等纵向课题8项，吴阶平医学基金等横向课题7项；以第一/通讯作者发表SCI论文27余篇
武汉大学人民医院肺部肿瘤二科副主任
全国及湖北省“青年文明号”号长
湖北省科学技术协会第十届委员会委员
湖北省临床肿瘤学会监事长
湖北省临床肿瘤学会健康教育专家委员会主任委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌/个案管理/恶性间皮瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会转化医学专委会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤放疗/肺部肿瘤慢性病专业委员会委员
中国老年保健协会医学可视化专业委员会委员
湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤MDT专家委员会副主任委员
湖北省抗癌协会免疫治疗青年专家委员会副主任委员
曾获中国临床肿瘤学会CSCO35UNDER35“优秀青年肿瘤医生”
主持多项国家及省级科研项目，在Nature及Lancet子刊等发表多篇论文
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获批日期：2026年1月
排版编辑：肿瘤资讯-LWT
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