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从胃癌一线报阳到肠癌“去化疗”探索——邓艳红教授解码HER2双表位特异性抗体泽尼达妥单抗的破壁之道与未来蓝图

02月04日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在消化道肿瘤的精准治疗图谱中，尽管免疫治疗的加入为HER2阳性晚期胃癌一线治疗带来了新的选择，但不同PD-L1表达人群的获益仍存在差异，临床亟需能打破生存瓶颈、且具备全人群普适性的创新策略。在刚刚结束的2026年ASCO GI会议上，III期HERIZON-GEA-01研究数据的重磅发布，为这一领域提供了关键的突破性证据。不仅在胃癌领域，抗HER2双表位特异性抗体泽尼达妥单抗在结直肠癌的一线治疗及“去化疗”探索中同样展现出令人振奋的潜力。从双靶点结合机制的独特性，到与ADC药物序贯接力的长远布局，HER2阳性消化道肿瘤正步入一个全程管理的新时代。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第六医院邓艳红教授进行采访，旨在为HER2阳性消化道肿瘤的规范化与精准化诊疗提供参考。

本期特邀专家——邓艳红教授

邓艳红教授

中山大学附属第六医院

教授主任医师博士生导师博士后合作导师
国家自然科学杰出青年基金获得者
中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任
中山大学医学院肿瘤教研室主任
中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主委
中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会常委
广东省医学会肿瘤学分会副主委
广东省研究型医院学会秘书长
广东省南方肿瘤临床研究学会副会长
以第一/通讯作者在J Clin Oncol (3篇)，Cancer Cell，Lancet Gastroenterol & Hepatol，Lancet Oncology， Clin Cancer Res等高水平期刊发表论文70余篇

Q1. 邓教授您好，在刚刚结束的ASCO GI会议上，HERIZON-GEA-01 III期研究的数据备受瞩目。请您为我们解读一下这项研究的核心数据。您认为这一结果将如何挑战并可能重塑已沿用十余年的曲妥珠单抗联合化疗标准？

邓艳红教授：HERIZON-GEA-01研究的阳性结果确实是HER2阳性胃癌一线治疗领域的一个里程碑式突破。自2010年ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位以来，我们已经在这个标准上停滞了十余年。虽然近年来免疫治疗（如KEYNOTE-811）的加入带来了一定进展，但仅限于PD-L1阳性人群。泽尼达妥单抗作为一种作用机制独特的抗HER2双表位特异性抗体，其HERIZON-GEA-01研究结果的发布将从以下几个维度重塑治疗格局：

PFS与OS的双重突破：与标准的曲妥珠单抗联合化疗相比，在无进展生存期（PFS）方面，无论是四药联合（泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗）还是三药联合（泽尼达妥单抗+化疗），中位PFS均达到了12.4个月，显著优于对照组的8.1个月（HR分别为0.63和0.65，P<0.0001），这是一个非常有临床意义的提升。在总生存期（OS）方面，四药联合组的中位OS更是达到了26.4个月，相比对照组的19.2个月，延长了超过7.2个月，死亡风险降低了28%（HR=0.72，P=0.0043）。即便是未联合免疫的泽尼达妥单抗+化疗组，也展现出了24.4个月的优异OS数据，相比对照组19.2个月有5.2个月的延长。这些数据表明泽尼达妥单抗联合方案有望成为HER2阳性胃癌一线治疗新选择。

持续深度缓解：四药联合组确认的客观缓解率（cORR）达到了70.7%，三药联合组的cORR为69.6%。更关键的是四药联合组的中位缓解持续时间（mDOR）长达20.7个月，是对照组（8.3个月）的2.5倍。这说明泽尼达妥单抗通过其独特的双表位结合机制，不仅起效快，而且能让患者持续深度缓解，这对于晚期胃癌患者的生活质量也至关重要。

克服免疫治疗的人群局限性：目前的免疫联合方案（如KEYNOTE-811）主要在PD-L1 CPS≥1人群中获益显著，而在PD-L1 CPS＜1人群中的OS获益尚存争议。而HERIZON-GEA-01研究的亚组分析显示，无论患者PD-L1 TAP评分是<1%还是≥1%，泽尼达妥单抗联合方案在PFS和OS上均显示出了获益趋势。这意味着泽尼达妥单抗联合方案有望填补PD-L1阴性HER2阳性胃癌患者的治疗短板，提供全人群获益的治疗选择。

Q2. 除了胆道癌和胃癌，2025年ESMO也公布了泽尼达妥单抗联合化疗一线治疗HER2阳性结直肠癌的亮眼数据。您如何看待HER2靶向治疗在肠癌领域的治疗前景？其在疾病早期阶段的应用是否可能改变这类患者的治疗路径？

邓艳红教授：HER2阳性结直肠癌虽然占比仅为3%～5%左右，但这类患者往往预后较差，且对常规的抗EGFR治疗不敏感，临床需求未被满足。泽尼达妥单抗在肠癌领域的探索，特别是2025年ESMO公布的一线治疗数据，确实让人眼前一亮，也为这部分患者带来了新的希望。

晚期治疗从“后线挽救”迈向“一线治疗”：既往HER2靶向治疗（如“曲帕双靶”或TKI）主要推荐用于后线治疗，且ORR多在30%—40%左右，PFS约4～5个月。泽尼达妥单抗单药在mCRC后线治疗中已取得了38%的ORR和6.8个月的mPFS，更令人振奋的是，2025年ESMO公布的II期研究2年随访结果显示，在11例疗效可评估的患者中，泽尼达妥单抗联合化疗±贝伐珠单抗用于一线治疗确认的ORR高达100%，DCR均为100%。这表明泽尼达妥单抗强大的抗肿瘤活性与化疗±靶向有着极佳的协同效应，有望将HER2靶向治疗的地位从后线前移至一线，成为HER2阳性mCRC的新治疗方案。

安全性优势为“豁免化疗”提供可能：泽尼达妥单抗的安全性可控，研究显示单药治疗≥3级TRAE发生率极低（I期研究中仅1%出现3级腹泻），主要不良反应如腹泻和输注反应多为1-2级且可预处理。良好的耐受性意味着在未来的维持治疗或体能较弱不适合高强度化疗的患者中，我们有望探索用泽尼达妥单抗替代高强度化疗，实现“豁免化疗”。

早期应用改变治疗路径的潜力：早期应用确实是一个非常重要的方向。鉴于泽尼达妥单抗在晚期一线治疗中展现出的极高缓解率，我们有理由期待其应用进一步前移至局晚期甚至早期的围手术期治疗。如果在术前新辅助阶段应用泽尼达妥单抗能带来显著的肿瘤退缩甚至病理完全缓解（pCR），对于中低位直肠癌患者而言，可能意味着争取到“器官保留”的机会，从而改变传统治疗路径。

Q3. 随着泽尼达妥单抗在多个消化道肿瘤中取得突破，您认为未来HER2阳性消化道肿瘤的治疗格局将呈现怎样的发展趋势？除了与化疗和免疫联合，其与ADC药物的序贯或联合使用，是否会成为下一个重要的探索方向？

邓艳红教授：HER2靶向治疗正逐步迈入泛瘤种时代，逐渐实现多瘤种全面覆盖，从一线治疗到后线治疗的全方位布局，全程抗HER2管理成为可能。未来，HER2靶向治疗将不再局限于胃癌和乳腺癌，而是覆盖胆道癌、结直肠癌等多瘤种。治疗线数也将从后线全面前移至一线，甚至围手术期。

泽尼达妥单抗作为双表位特异性抗体，其独特的“双侧反式结合”能形成“帽子”结构，进而诱导强效的CDC效应并抑制信号通路。这类抗体药物发挥疗效高度依赖于细胞表面HER2抗原的丰度和完整性。在疾病早期或初治阶段，肿瘤细胞表面的HER2抗原表达往往最为均一和丰富，此时使用泽尼达妥单抗能最大程度地发挥其信号阻断和免疫杀伤（ADCC/CDC）作用，实现对肿瘤的强效控制。

随着抗HER2治疗的进行，HER2抗原丢失或表达下调是主要的耐药机制。这意味着在经治后的肿瘤中，HER2的高表达克隆减少，低表达或不表达的克隆逐渐占据主导，导致依赖抗原结合的抗体类药物疗效减弱。

而与抗体类药物不同，ADC药物虽然也需结合HER2进入细胞，但其核心杀伤力来自携带的高活性细胞毒载荷。此外，新一代ADC药物具有显著的“旁观者效应”。即便在抗HER2经治后出现了抗原丢失、下调或肿瘤异质性增加（即HER2低表达或不均一）的情况，ADC药物释放的毒素也能穿透细胞膜，杀伤邻近那些HER2低表达甚至不表达的肿瘤细胞。

因此，从作用机制和耐药演变的角度来看，在首次抗HER2治疗中可以使用泽尼达妥单抗这类双表位特异性抗体，充分利用高丰度抗原实现快速缩瘤；待出现抗原丢失或耐药后，再序贯使用具有旁观者效应的ADC药物去攻克异质性肿瘤，这种序贯策略，可能是一种更为合理且高效的排兵布阵，能最大化患者的全程生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Alex