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ASCENT-04试验见刊NEJM！ADC+免疫有望改写TNBC一线治疗格局

01月30日

编译：肿瘤资讯

来源：NEJM

三阴性乳腺癌（TNBC）被称为 “乳腺癌中的硬骨头”。作为最具侵袭性的亚型，它缺乏明确靶点，转移性患者5年生存率仅15%，约40%为PD-L1 阳性，临床治疗需求迫切。PD-L1 阳性晚期 TNBC 既往一线标准治疗为“PD-1 抑制剂 + 化疗”，但近半数患者无法耐受多线治疗，疗效仍有提升空间。

此前在2025年ASCO会议及ESMO会议公布的ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验，如今于《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式刊登完整结果。该3期试验证实，靶向Trop-2 的抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，较“化疗 + 帕博利珠单抗” 显著延长患者无进展生存期，且耐受性更优，为晚期TNBC一线治疗带来新希望。

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概述

基于3期KEYNOTE-355 试验结果，对于既往未经治疗、PD-L1 阳性的转移性TNBC患者，首选治疗方案为帕博利珠单抗联合化疗。尽管该联合治疗方案已取得一定进展，但约半数转移性TNBC患者在一线治疗后无法接受后续治疗，导致治疗中断，因此一线治疗阶段需进一步改善疗效以延长患者生存。
戈沙妥珠单抗是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的ADC，由人源化抗Trop-2单克隆抗体通过可水解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶联而成。
ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验比较了戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗与化疗+帕博利珠单抗，对PD-L1阳性、既往未经治疗、局部晚期不可切除或转移性的TNBC患者的疗效和安全性。

实验方法

1.患者：

纳入标准：成人、局部晚期不可切除或转移性TNBC，初治晚期疾病，肿瘤 PD-L1阳性（综合阳性评分 CPS≥10），经中心实验室确认病理分型及PD-L1表达状态。

2. 试验设计与治疗方案

1）符合条件的患者按1:1比例随机分配至两组。

试验组（221 例）：戈沙妥珠单抗10mg/kg 静脉注射（第1、8天）+帕博利珠单抗 200mg 静脉注射（第1天），21天为一个周期。

对照组（222 例）：医生选择的化疗（紫杉醇、白蛋白紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）+ 帕博利珠单抗 200mg 静脉注射（第 1 天），化疗周期根据药物类型为21或28天。

2）分层因素：疾病状态（初始转移、治愈性治疗后6~12个月复发、治愈性治疗后> 12个月复发）、地理区域（加拿大/美国/西欧vs其他地区）、既往是否接受过抗PD-1/PD-L1辅助或新辅助治疗。

3）关键终点：

主要终点：盲态独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点：总生存期（OS）、BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。

研究结果

1）患者：2022年10月17日至2024年8月21日期间，共纳入443例患者，其中221例分配至戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组，222 例分配至化疗联合帕博利珠单抗组。两组患者的基线人口统计学和临床特征总体平衡（见表1）。数据截止日期为2025年3月3日，中位随访时间为14.0个月（范围：0.1~28.6个月）。

戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组仍在接受试验治疗的患者有95例（43%），化疗联合帕博利珠单抗组有52例（23%）。两组中，戈沙妥珠单抗或化疗治疗终止的最常见原因（任一组发生率≥10%）分别为疾病进展（37% vs.55%）和不良事件（8% vs.18%）。帕博利珠单抗治疗终止的最常见原因分别为疾病进展（戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组37%，化疗联合帕博利珠单抗组58%）和不良事件（10% vs.14%）。

表1. 入组患者的基线人口统计学特征和临床特征表

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2）疗效：实验组发生109例疾病进展或死亡事件，对照组发生140例。盲态独立中心评估的试验组中位PFS达11.2个月（95% CI：9.3-16.7），对照组为7.8个月（95% CI：7.3-9.3），疾病进展或死亡的风险比为0.65（95% CI：0.51-0.84，双侧 P<0.001）。在预设亚组中，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗较化疗联合帕博利珠单抗的无进展生存获益均一致。
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图1. 无进展生存期的Kaplan–Meier法估算表。无进展生存期由设盲的独立中心评审委员会对所有随机入组的患者进行评估。双侧P值来源于分层对数秩检验（stratified log-rank test）。SG 代表戈沙妥珠单抗（戈沙妥珠单抗）。

表2.额外疗效终点

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安全性

两组3级及以上不良事件发生率相近（试验组 71% vs对照组 70%）。试验组因不良事件导致治疗终止的比例显著更低（12% vs对照组 31%），常见不良事件为腹泻、恶心、中性粒细胞减少，且多可通过标准支持治疗管理（如止泻药、粒细胞集落刺激因子）。

表3.不良反应

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讨论与展望

ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验结果显示，与化疗联合帕博利珠单抗相比，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的盲态独立中心评估无进展生存期（主要终点）显著延长 3.4 个月（11.2个月 vs.7.8个月；疾病进展或死亡的风险比为0.65，95% CI：0.51-0.84）。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗患者的中位无进展生存期接近1年，优于既往3 期关键临床试验中免疫检查点抑制剂联合化疗方案的7.5~9.7个月中位无进展生存期结果。考虑到近半数转移性TNBC患者在一线治疗后未接受进一步治疗，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在无进展生存期方面的获益、更长的缓解持续时间以及更低的治疗终止率，标志着该方案在改善这一难治患者群体早期治疗结局方面取得了进展。

但该试验的局限性在于开放标签设计和交叉设计：尽管交叉设计是试验的重要特征，但可能影响未来观察到的总生存期差异。本主要分析时，总生存期数据尚未成熟,需长期随访确认。此外，基于ASCENT试验中总生存期的有力数据，化疗联合帕博利珠单抗组终止治疗的患者可广泛获得戈沙妥珠单抗治疗。既往接受过抗PD-1或抗 PD-L1 辅助治疗或新辅助治疗的患者数量较少，这是该试验的另一个局限性。

正在进行的ASCENT-05、SASCIA 等3期试验，将探索戈沙妥珠单抗在TNBC辅助/新辅助治疗中的作用，有望进一步拓展其应用场景。

参考文献

1. Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, et al. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2026;394(4):354-366. doi:10.1056/NEJMoa2508959.

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna

01月30日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

三阴性乳腺癌（TNBC）被称为 “乳腺癌中的硬骨头”。作为最具侵袭性的亚型，它缺乏明确靶点，转移性患者5年生存率仅15%，约40%为PD-L1 阳性，临床治疗需求迫切。