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培门冬酶/L-天冬酰胺酶时代的结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤的新预后模型

01月26日

作者：沈子园李宇杰桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：肿瘤资讯

徐州医科大学附属医院桑威教授团队开展的一项多中心回顾性研究，针对培门冬酶/门冬酰胺酶时代的结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者构建了一种新型预后分层系统（HHLWG-NPI），为患者个体化治疗提供了科学指导。

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

沈子园

流行病与卫生统计学博士

李宇杰

徐州医科大学附属医院血液科2023级硕士研究生

研究背景

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤 (ENKTL)是一种由Epstein-Barr病毒(EBV)驱动的侵袭性淋巴瘤，主要发生在亚洲和拉丁美洲人群中。ENKTL具有高度异质性，对蒽环类药物的耐药性和高EBV病毒载量使ENKTL的治疗具有挑战性。传统治疗方案疗效有限，患者预后差异显著，亟需优化治疗策略与预后评估体系。

随着非蒽环类药物的应用，ENKTL患者的临床结局得到改善。L-天冬酰胺酶通过水解天冬酰胺抑制肿瘤细胞生长，对NK细胞肿瘤具有选择性凋亡作用，基于其开发的SMILE等方案在复发/难治或晚期患者中显示出一定疗效，但伴随较高的3级以上血液学毒性。以天冬酰胺酶（pegaspargase）联合吉西他滨等药物的方案，在降低化疗强度的同时，显著提升了患者的无进展生存期和总生存期，且耐受性更佳，已成为当前ENKTL的优选治疗方向。

现有预后模型如国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI）和自然杀伤淋巴瘤预后指数（PINK），虽在一定程度上提升了ENKTL的预后评估准确性，但多基于传统治疗时代数据。在培门冬酶/L-天冬酰胺酶广泛应用的当下，基因分子标志物、免疫指标及临床变量的变化，使得原有模型的预测效能受限，难以满足个体化治疗指导需求。此外，不同治疗方案的疗效差异、患者营养状态等因素对预后的影响日益凸显，需建立适配当前治疗格局的新型预后分层系统，为ENKTL患者的风险分层与精准治疗提供科学依据。

研究目的

本研究旨在针对培门冬酶/门冬酰胺酶时代的结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者，筛选独立预后因素，构建并验证新型预后分层系统（HHLWG-NPI），提升ENKTL预后评估准确性，为患者个体化治疗提供科学指导。

研究方法

这项回顾性研究共纳入了2003年12月至2021年6月期间从中国淮海淋巴瘤工作组(HHLWG) 11个医疗中心选出的1265名新诊断为ENKTL的患者。

图1. 患者入组流程图

患者被随机分为开发集(70%，n = 591)和验证集(30%，n = 253)。所有患者的病理活检均采用双盲法，并由至少两名病理学家根据世界卫生组织 (WHO) 分类进行审查。

研究结果

在844例病例中，131例（15.5%）患者年龄 > 60岁，572例（67.8%）患者为男性。51% 的患者出现 B 症状。大多数患者为I期或II期，86.5% 的患者为鼻型 ENKTL。该队列的5年OS为73.8%。在 844 例患者的化疗方案中，最常用的是蒽环类和基于L-天冬酰胺酶的方案（n = 254，30.1%），其次是非蒽环类和基于L-天冬酰胺酶的方案（n = 179，21.2%）。共有120例患者接受了 DDGP 方案治疗，5年OS为85.8%。仅 4% 的患者接受了SMILE方案治疗，其中 18% 年龄超过60岁，67% 出现 B 症状（图2A）。

图2. （A）结外NK/T细胞淋巴瘤患者不同治疗方案的占比；（B）结外NK/T细胞淋巴瘤患者不同治疗方案的生存曲线

使用DDGP方案的患者的生存率优于使用 SMILE 方案的患者。试验组由 591 名患者组成，中位年龄为 46 岁，试验组中、早期（Ann Arbor I/II 期）患者的比例高于验证组。在 61.0 个月的中位随访中，整个队列的 5年OS率为73.8%，试验组为73.6%，验证组为74.0%（图2B）。

844 例患者中 96.4% 为EBER阳性，进一步分析显示，EBER+且EBV DNA +的双阳性患者5年OS 显著降低（p<0.001）（图3），提示该组合是ENKTL的强不良预后信号，但因多中心 EBV DNA 检测数据异质性，未纳入最终模型。

图3. EBER状态和EB病毒DNA结合患者的总体生存率

为了筛选出满意的候选预测因子，我们使用LASSO、随机森林算法和逐步回归。共选择了23个变量来拟合LASSO回归模型，下一步是找到最合适的λ值，结果表明，系数较小的变量（即接近于零）越合适。十倍交叉验证表明，在λ = 0.028时可以达到最优模型（图4B）。筛选出与 ENKTL 预后相关性最强的8个变量（性别、Ann Arbor 分期、CA 分期、原发部位、骨髓侵犯、LDH、ALB、ECOG PS）。

图4. (A) LASSO模型中变量系数的变化特征；(B) 通过交叉验证筛选参数λ最优值的过程

多因素Cox回归分析显示，基于LASSO模型，CA分期、LDH、ECOG PS和ALB是独立的预后因素（P < 0.05）。基于随机森林的多因素Cox模型显示，LDH、ECOG PS和ALB是ENKTL患者生存的指标。采用MaxStat方法确定 LDH（292 U/L）和ALB（34.2 g/L）的最优临界值，对 ECOG PS（≥2 分）、LDH（≥292 U/L）、CA 分期（III/IV 期）及 ALB（<34.2 g/L）进行分类计分，构建最高 7 分的 HHLWG-NPI 模型，将患者分为 4 个风险组：低危组（0-1 分）、低中危组（2-3 分）、高中危组（4-5 分）、高危组（≥6 分）。

在试验组与验证组中，HHLWG-NPI 各风险组的5年OS均存在显著差异（p<0.001）（图5A、5B），校准曲线显示模型预测值与实际结局一致性良好。与传统模型（IPI、KPI、PINK）对比，HHLWG-NPI 的预测效能更优：其曲线下面积（AUC）、一致性指数（C-index）均显著高于传统模型（图5C，5D），且在低危组中，HHLWG-NPI 识别的患者生存优于 KPI、IPI 低危组；在高危组中，HHLWG-NPI 识别的患者生存最差，能更精准捕捉真正的高危人群。此外，亚组分析显示，ECOG PS≥2 分在多种治疗方案中均提示预后不良；CA 分期晚期患者在 P-GemOx、吉西他滨 + L-天冬酰胺酶为基础的方案中生存较差；年龄仅在 SMILE 方案中为不良预后因素，老年患者 5 年生存率仅25%。

图5. 不同预后指标的ENKTL患者总生存率.（A）试验组中的HHLWG-NPI，全局比较：p < 0.001，LR vs LIR：p < 0.001，LIR vs HIR：p = 0.008，HIR vs HR：p = 0.002；（B）验证组中的HHLWG-NPI，全局比较：p < 0.001，LR vs LIR：p = 0.043，LIR vs HIR：p = 0.010，HIR vs HR：p = 0.011； (C)整体比较：p = 0.160，HHLWG-NPI LR vs KPI LR：p = 0.041，HHLWG-NPI LR vs IPI LR：p = 0.049，HHLWG-NPI LR vs PINK LR：p = 0.142；(D)整体比较：p = 0.003，HHLWG-NPI HR vs KPI HR：p = 0.011，HHLWG-NPI HR vs IPI HR：p = 0.025，HHLWG-NPI HR vs PINK HR：p < 0.001

本研究通过多中心回顾性分析，针对培门冬酶/L-天冬酰胺酶治疗时代的ENKTL患者，成功构建并验证了新型预后分层系统——淮海淋巴瘤工作组预后指数（HHLWG-NPI）。研究明确，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）、乳酸脱氢酶（LDH）、中国西南肿瘤协作组与亚洲淋巴瘤研究组分期（CA 分期）及白蛋白（ALB）是ENKTL患者的独立预后因素，据此建立的7分制评分模型可将患者划分为低危、低中危、高中危及高危四组，5年总生存率分别为 88.2%、66.7%、54.3%和30.5%。验证结果显示，该模型校准度与区分度良好，预测效能显著优于国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI）及自然杀伤淋巴瘤预后指数（PINK），尤其在识别高危患者方面表现突出。

参考文献

Shen Z, Zhang X, Li Y, et al. A novel prognostic index for extranodal natural killer/T-cell lymphoma in the era of pegaspargase/L-asparaginase. Future Oncol. 2024;20(28):2071-2081. doi: 10.1080/14796694.2024.2376512. Epub 2024 Jul 23. PMID: 39041580; PMCID: PMC11497977.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva

01月27日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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01月26日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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