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【廖宁教授专栏——与您同行】NBN基因精准透视：从DNA损伤修复机制、NBN基因突变检测到精准治疗路径的探索

01月20日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

什么是NBN基因

大家好。
今天我们将一起探讨参与DNA损伤修复的重要基因—NBN。
NBN的全称是 “Nijmegen Breakage Syndrome 1”，意为奈梅亨断裂综合征蛋白1，位于人类第8号染色体上，在DNA双链断裂（DSB）修复、同源重组（HR）、端粒完整性维持及减数分裂中发挥核心作用。NBN参与MRE11-RAD50-NBS（MRN）复合体的构成，其中NBN的FHA/BRCT结构域能够识别磷酸化蛋白，招募ATM/ATR至损伤位点。其双等位基因突变将导致奈梅亨断裂综合征（NBS），携带者呈现免疫缺陷、放射敏感性和淋巴瘤高风险等特征。MRN复合体失活将导致同源重组障碍，增加基因组的不稳定性。

图1. MRN复合体结合ATP后形成头-尾二聚体参DNA损伤修复。

MRN复合体参与DNA损伤修复，端粒稳态，抗病毒免疫。NBS1的突变与肿瘤发生发展相关，且与肿瘤放疗、化疗及靶向治疗的疗效相关。

NBN 突变的临床意义

接下来，我们来具体谈谈NBN突变在临床上的意义。主要可以从两个方面来看：遗传风险及治疗选择。

1.遗传易感性（germline）

一项纳入53项病例-对照研究的Meta分析显示NBN致病性生殖系变异（gPV）与黑色素瘤、胰腺癌、血液系统肿瘤、前列腺癌存在中等或更高风险关联，对乳腺癌为低风险，而对卵巢癌风险不显著。另一项泛癌种真实世界研究显示，肺癌、胰腺癌、膀胱癌患者中野生型等为基因丢失（LOH）富集，在乳腺癌、卵巢癌与结直肠癌中呈现低风险，提示NBN是弱-中等效应的泛癌易感基因；同时12%NBN gPV携带者同时存在其他癌症易感基因变异（如BRCA1/ATM）。在中国人群高位乳腺癌家系研究未发现NBN（或RAD50）明确致病变异；常见变异与对照频率相当，提示在中国人群中NBN并非显著乳腺癌易感基因。

2. 治疗选择

放疗/DNA损伤药物敏感性：MRN缺陷（含NBN功能减弱）与对电离辐射、顺铂等致DNA损伤治疗的敏感性相关；针对MRN的基因学或药理学抑制在多模型中可增强肿瘤对放疗/铂类敏感。

DDR通路靶向：由于MRN驱动ATM/ATR信号，MRN/NBN异常为DDR抑制剂（如PARP、ATR、ATM、DNA-PK抑制剂）敏感提供生物学依据；不同肿瘤与背景下效应可能异质，需要在具体试验或分子证据下判定。

功能性证据：NBN截短变异产生的替代翻译片段（如p45/p70）可保留与MRE11结合但ATM激活受损，细胞对辐射更敏感，提示潜在放疗增敏表型。

当肿瘤存在NBN致病/可能致病变异并伴其它HR/DDR异常时，可考虑纳入铂类、PARP抑制剂或ATR/ATM通路抑制剂的治疗探索或临床试验；既往放疗敏感性的生物学依据提示放疗时注意剂量与毒性管理（NBS纯合/复合杂合尤需谨慎）。但目前针对NBN药物敏感性的研究仅限于机制推断+前临床/回顾性证据，后续需更多前瞻性证据及指南推荐来支持用药决策。

NBN 突变检测方法

接下来我们来介绍一下NBN 的检测方法。

NBN

图片3.png

目前，临床上主要采用两种手段来检测 NBN 的胚系突变，分别是 NGS，也就是高通量测序，以及 PCR，也就是聚合酶链式反应。

✅ 首先是 NGS
NGS 是目前应用最广泛的一种方法，它可以：覆盖 NBN基因的全部外显子区域；检测点突变、小片段的缺失或者插入等常见变异。这种方法灵敏度高、覆盖全面，已成为 NBN 突变检测的核心技术。
✅ 第二种是 PCR
鉴于NBN在人群中的突变特征，常先行检测始创变异c.657_661del5（亦称657del5），采用等位基因特异PCR快速判定。

临床指征与建议检测人群

NCCN 和 CSCO 指南中NBN暂未被纳入检测推荐

1.检测结果解读与处理

在完成 NBN 基因检测之后，我们通常会看到三种不同类型的结果。接下来我来简要说明这三类结果各自的意义和应对方式。

第一类是致病或可能致病突变，也就是我们常说的 P 或 LP。这类结果说明突变已经被证实或高度怀疑与肿瘤发生有关。对于这种情况，我们建议患者进行遗传咨询；同时也建议患者的一级亲属，比如父母、兄弟姐妹、子女，进行相应的检测；必要时还可以结合家系共分离分析，进一步明确风险来源。

第二类是意义不明确变异，也叫 VUS。这类变异目前没有足够证据证明其致病性；因此我们在临床上不建议据此做出治疗决策；更合适的做法是定期关注文献更新，有条件时也可以做功能验证，看看未来能不能明确其意义。

第三类是阴性结果。如果检测没有发现突变，初步是一个好消息；但需要注意：阴性并不代表零风险；如果患者有很强的家族史，还是应该纳入高风险人群进行管理，比如加强筛查频率、调整影像学检查方式等。

2.管理建议

目前针对NBN药物敏感性的研究仅限于机制推断+前临床/回顾性证据，后续需更多前瞻性证据及指南推荐来支持基于NBN的治疗管理决策。

总结

MRN复合体相关突变已被报道是多种癌症的遗传风险因素，在患者治疗指导处也表现出潜在价值。针对NBN突变进行检测，开展NBN 突变患者的肿瘤风险、药物治疗疗效及预后相关研究，将在未来辅助临床实践决策，为患者提供更为精准的诊疗方案。

参考文献

1. Guo, L. NBN Gene. Encyclopedia. Available online: https://encyclopedia.pub/entry/4139 (accessed on 13 August 2025).
2. NCCN Guidelines Version 3.2025 Gene Summary: Risks and Management
3. Bian, L., Meng, Y., Zhang, M. & Li, D. MRE11-RAD50-NBS1 complex alterations and DNA damage response: implications for cancer treatment. Mol Cancer 18, 169 (2019). https://doi.org/10.1186/s12943-019-1100-5
4. Belhadj, S. et al. NBN Pathogenic Germline Variants are Associated with Pan-Cancer Susceptibility and In Vitro DNA Damage Response Defects. Clin Cancer Res 29, 422-431 (2023). https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1703
5. Stastna, B. et al. Germline pathogenic variants in the MRE11, RAD50, and NBN (MRN) genes in cancer predisposition: A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 155, 1604-1615 (2024). https://doi.org/10.1002/ijc.35066

责任编辑：Annie
排版编辑：HYC