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结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤免疫组织化学CD47和信号调节蛋白-α表达的临床病理分析

01月19日

作者：李宇杰桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：肿瘤资讯

结外自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性淋巴瘤亚型，普遍存在 EB 病毒（EBV）感染，在亚洲及中/南美洲人群中发病率较高，且对含蒽环类药物的治疗方案存在耐药性，目前临床推荐采用含 L-天冬酰胺酶的方案治疗，但患者预后仍存在较大差异。该疾病异质性显著，在肿瘤细胞类型、组织学表现、病理学微环境和分子表达水平标志物方面表现出显著差异，尽管程序性死亡蛋白 1（PD-1）等免疫检查点分子在疾病发生发展中的调控作用已得到初步证实，但更多潜在病理标志物的临床价值仍有待系统探索。

CD47 是一种广泛表达于造血细胞表面的跨膜糖蛋白，其通过与SIRPα结合形成 “don’t eat me”信号通路，可抑制巨噬细胞等免疫细胞的吞噬活性，其异常调控与肿瘤免疫逃逸及进展相关。已有研究表明，CD47与SIRPα在急性髓系白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等多种疾病中具有预后意义，但在 ENKTL 中的表达情况、单独及联合作用的临床病理意义，目前相关研究较少，尚未明确，因此开展本研究进行探讨。

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任，淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

李宇杰

徐州医科大学附属医院血液科

2023级硕士研究生

研究目的

CD47与SIRPα相结合，进而发挥抑制巨噬细胞吞噬作用，其临床病理特征已在多种疾病中得到研究。然而，CD47和SIRPα的表达及其联合作用在ENKTL中的意义仍不确定。本项研究旨在评估CD47、SIRPα表达在ENKTL中的意义，并分析它们对ENKTL预后的影响。

研究方法

本研究回顾性分析2011年1月至2020年7月徐州医科大学新诊断的76例ENKTL患者临床资料。对ENKTL患者活检标本中CD47、SIRPα、EBER等病理标志物进行免疫组织化学染色。采用卡方检验和Mann-Whitney U检验对CD47、SIRPα表达与各临床指标之间进行组间差异性分析；使用Spearman检验进行相关性分析；针对风险因素的评估，运用Cox比例风险回归模型开展单变量与多变量分析；借助Kaplan-Meier曲线计算生存率并据此绘制生存曲线，以此直观呈现生存数据分布情况。

研究结果

免疫组化结果显示，SIRPα主要定位于基质细胞膜或细胞质，CD47主要定位于肿瘤细胞的膜或细胞质上，71例（93.4%）为CD47阳性，59例（77.6%）为SIRPα阳性（图1）。

Fig.1.jpg

图1 ENKTL中SIRPα的HE和免疫组织化学染色

Kaplan-Meier生存分析显示，SIRPα阳性组患者的生存率显著高于阴性组(图2A)，CD47组也观察到类似的结果(图2B)，在结合SIRPα和CD47表达后，我们观察到双阳性组患者的存活率比双阴性组和其他患者都有显著改善(图2C)。

Fig.2.jpg

图2 ENKTL患者Kaplan-Meier生存曲线；（A）SIRPα阳性组/阴性组；（B）CD47阳性组/阴性组；（C）SIRPα、CD47双阳性组/双阴性组/其他组

单因素生存分析结果显示，患者的预后受CD47、SIRPα及其共同表达的影响（P < 0.05）。在多变量分析中，CA晚期是ENKTL患者不良预后因素（HR 2.92，95% CI：1.400~6.093，P = 0.004），SIRPα阳性表达为ENKTL患者的有利预后因素（HR 0.446，95% CI：0.206~0.963，P = 0.004）。

表1 ENKTL患者预后影响单因素分析

表3.png

亚组分析表明，CD47表达可以对ECOG≥2分、Ann Arbor分期I/II期，KPI评分HIR/HR组、PINK评分IR亚组患者的生存率进行重新分层。

Fig.3.jpg

图3 ENKTL患者Kaplan-Meier生存曲线；（a）ECOG（≥2）组CD47不同表达的预后；（b）ECOG（<2）组SIRPα不同表达的预后；（c）Ann Arbor分期（I/II）组CD47不同表达的预后；（d）CA分期（III/IV）组SIRPα不同表达的预后；（e）KPI（HIR/HR）组CD47不同表达的预后；（f）KPI（HIR/HR）组SIRPα不同表达的预后；（g）PINK（IR）组CD47不同表达的预后；（h）PINK（HR）组SIRPα不同表达的预后

评估了CD47、SIRPα与各种病理指标的相关性（CD163、CD68、PD1、PDL1、P53、CD30），结果表明，CD47仅和CD38之间存在弱相关（r = 0.273，P = 0.032）。在CD38阳性、PD1阳性和CD30阳性组中，SIRPα阳性组和阴性组患者的生存具有显著差异（P < 0.05，图4b、d、f）。CD47的表达也可以重新分层CD38阳性、PD1阴性和CD30阴性组患者的生存率（图4a、c、e）。

Fig.4.jpg

图4 ENKTL患者Kaplan-Meier生存曲线；（a）CD38阳性组CD47不同表达的预后；（b）CD38阳性组SIRPα不同表达的预后；（c）PD1阴性组CD47不同表达的预后；（d）PD1阳性组SIRPα不同表达的预后；（e）CD30阴性组CD47不同表达的预后；（f）CD30阳性组SIRPα不同表达的预后

研究结论

本研究通过对 76 例新诊断 ENKTL 患者的分析，明确了 CD47 与 SIRPα 的表达特征及临床意义。结果显示，ENKTL 患者中 CD47 阳性率为 93.4%，SIRPα 阳性率为 77.6%。单因素分析中，CD47、SIRPα 表达及二者联合均与预后相关，但多因素分析证实仅 SIRPα 阳性是 ENKTL 患者总体生存的独立有利预后因素。此外，SIRPα 表达可对多个临床及病理亚组患者进行生存再分层，而在ENKTL中CD47的表达以及CD47、SIRPα相互作用的预后意义有待进一步研究。本研究表明 SIRPα 可作为 ENKTL 潜在的预后标志物，为疾病预后分层提供参考。

参考文献

Tan Z, Zhang Q, Wang Y, Wang Y, Zhang S, Xing X, Liu H, Shen Z, Sang W. Clinicopathological analysis of immunohistochemical CD47 and signal-regulatory protein-α expression in Extranodal Natural killer/T-cell lymphoma. Ann Hematol. 2024 Aug;103(8):3033-3042. doi: 10.1007/s00277-024-05852-3. PMID: 38886192.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva

01月20日

刘杰

丹东市第一医院 | 肿瘤内科

SIRPα 可作为 ENKTL 潜在的预后标志物，为疾病预后分层提供参考。