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马玉杰教授：泽布替尼联合 BR 有限疗程治 WM：高效安全可控

04月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）等方案，已在罕见惰性 B 细胞淋巴瘤 —— 华氏巨球蛋白血症（WM）的临床治疗中广泛应用且疗效确切，但该病迄今尚无根治手段，现有治疗模式仍存在两大亟待攻克的难点：其一，长期持续用药易引发毒性累积，同时加重患者远期医疗负担；其二，现有方案在诱导深度分子学缓解，尤其是微小残留病（MRD）清除方面，效能仍存提升空间。

经分子结构优化的新一代 BTKi 泽布替尼，可实现对 BTK 靶点的高选择性强效抑制。围绕其与标准方案联用能否在有限疗程内促使患者达成深度缓解并实现 MRD 转阴，是一项具有重要临床价值的探索方向。据此，一项 Ⅱ 期临床试验专项开展系统评估，旨在明确泽布替尼联合 BR 方案（ZBR）作为有限疗程方案，用于新诊断有症状 WM 患者的初步疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

有限疗程泽布替尼联合 BR 方案治疗新诊断 WM 的初步结果分析

Ⅱ 期临床试验（NCT05979948）共入组 25 例新诊断有症状华氏巨球蛋白血症（WM）患者，均接受 6 个周期泽布替尼联合 BR 方案（ZBR）治疗，具体给药方案为：苯达莫司汀 70 mg/m² 于每周期第 1、2 天静脉输注，利妥昔单抗 375 mg/m² 于每周期第 1 天静脉输注，泽布替尼 160 mg 口服每日两次，最长治疗时长 12 个月。
入组患者基线特征如下：中位年龄 63 岁（33~76 岁），40%（10 例）年龄≥65 岁；基线中位血红蛋白 93 g/L（48~136 g/L），中位 IgM 水平 35.9 g/L（3.46~132 g/L）。

疗效数据显示，14 例完成诱导治疗患者的总缓解率（ORR）、主要缓解率、深度缓解率依次达 100%、92.9%、71.4%，其中完全缓解（CR）2 例、非常好的部分缓解（VGPR）8 例、部分缓解（PR）3 例、微小缓解（MR）1 例。7 例完成维持治疗并停药者，上述三项缓解率分别为 100%、85.7%、71.4%。值得注意的是，所有患者中位至 PR 时间仅 1 个月（1~5 个月），中位至最佳缓解时间为 3 个月（1~7 个月）。

流式细胞术（FCM）MRD 分析进一步印证疗效深度：14 例完成诱导治疗患者中，57.1%（8 例）达成 MRD 阴性。与基线相比，异常淋巴细胞中位数由 10%（1.4~15.4%）降至 0%（0~0.17%）（P<0.0001），异常浆细胞中位数由 0.39%（0.09~4.45%）降至 0%（0~0.72%）（P=0.0106）；骨髓活检结果显示，85.7%（12 例）患者未检出肿瘤细胞。
ZBR 方案对伴大包块患者同样有效：9 例基线淋巴结肿大患者中，5 例实现淋巴结完全缓解；4 例基线存在大包块者，中位肿瘤病灶总径积（SPD）从 45.9 cm²（22~48.9 cm²）降至 3.08 cm²（0~4.2 cm²）。
全组患者中位随访 8 个月（2~16 个月），仅 1 例于第 4 疗程因脑出血死亡。不良事件（AE）以血液学毒性为主，≥3 级 AE 包括中性粒细胞减少症（28%）、感染（28%）、血小板减少症（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4.0%）及脑出血（4.0%）。7 例结束治疗患者均无 IgM 反跳性升高。综上，ZBR 有限疗程方案用于新诊断有症状 WM 患者，可实现较高深度缓解率，安全性可控，且能有效清除肿瘤细胞及髓外病灶。

马玉杰教授点评

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现极大重塑了华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗格局，其持续给药模式可有效控制病情、显著延长患者无进展生存期。但 WM 作为一种惰性且无根治手段的 B 细胞淋巴瘤，BTKi 治疗仍存两大局限：一是长期乃至终身用药引发的经济负担沉重、毒性累积风险、生活质量下降及治疗依从性降低等问题，成为临床亟待解决的难题；二是即便 BTKi 单药或联合方案总体缓解率较高，诱导完全缓解（CR）及微小残留病（MRD）阴性的比例仍偏低。

与此同时，WM 的治疗目标已持续升级，从传统单纯控制症状、下调 IgM 水平，逐步转向追求更深层、更持久的疾病缓解，甚至探索功能性治愈可能。因此，研发可在有限疗程内实现深度缓解、且支持患者安全停药的治疗策略，已成为当前 WM 治疗领域极具潜力的前沿方向。

这项针对有限疗程 ZBR 方案的探索，正是对 WM 临床治疗需求的精准回应。化疗、免疫治疗与靶向治疗的三重联合方案，理论上可通过机制协同实现短期内肿瘤细胞的最大程度清除，为深度缓解及 MRD 转阴创造条件，进而夯实安全停药的疗效基础。

从研究披露的初步疗效数据来看，ZBR 方案表现亮眼：完成诱导治疗的患者群体中，100% 的总缓解率与 71.4% 的深度缓解率（≥VGPR），显著优于传统 BR 方案及多数 BTKi 单药治疗的历史数据。尤为值得关注的是，经高灵敏度流式细胞术检测，57.1% 的患者达成骨髓 MRD 阴性。作为淋巴瘤长期预后与无治疗缓解潜力的核心预测指标，WM 患者的 MRD 阴性状态，意味着肿瘤负荷被大幅清除，为有限疗程后实现长期疾病控制乃至持久缓解提供了关键的分子生物学依据。此外，该方案起效迅速（中位至 PR 时间仅 1 个月），且对髓外大包块病灶具备明确缩瘤效果，充分印证其强效抗肿瘤活性。

安全性层面，研究观察到的不良事件谱，均为 ZBR 方案各组分的已知毒性叠加，未出现非预期的新型严重不良反应。血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少等）作为化疗联合方案的常见表现，其发生率与剂量强度相关，可通过支持治疗与剂量调整实现有效管控。尽管 1 例治疗相关的致命性出血事件提示，联合治疗期间需严密监测出血风险，尤其针对老年或合并基础疾病的患者，但所有完成治疗停药的患者均未出现 IgM 反跳 —— 这一积极信号意义重大，毕竟 IgM 反跳是 WM 患者停用 BTKi 后症状快速复发的重要诱因，而该现象的缺失，表明有限疗程治疗后的疾病控制状态相对稳定，其长期趋势与影响因素仍需延长随访周期进一步明确。

综上，这项 ZBR 方案有限疗程治疗 WM 的 Ⅱ 期研究，为这一难治性惰性淋巴瘤的治疗模式革新提供了关键的初步概念验证。研究结果证实，依托多机制联合与限时给药的合理设计，新诊断 WM 患者有望实现高比例深度缓解与 MRD 转阴，且整体安全性可控。这一突破，为 WM 临床管理从 “持续用药维持病情” 向 “有限疗程追求深度缓解、拓展停药窗口” 的范式转变，奠定了坚实基础。随着更大样本量、更长随访周期的后续研究推进与验证，该治疗策略有望成为兼顾疗效、安全性与生活质量的新型选择，为 WM 患者带来更多临床获益。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy