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拆除“化疗天花板”：ADC药物重构NSCLC后线治疗的生存法则

01月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期以来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗路径遵循着一套既定的“铁律”：当精准靶向治疗（TKI）和免疫治疗（IO）失效后，患者不可避免地跌落至化学治疗的“保底”防线。然而，无论是含铂双药还是多西他赛，其疗效“天花板”始终难以突破。

2024年4月，国际肺癌研究协会（IASLC）旗下媒体曾刊文《ADC：原石中的钻石？》，审慎地探讨了抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域的应用前景与挑战^[1]。时至今日，随着2025年多款ADC药物及新一代小分子靶向药的获批，临床格局已然改变。以中国创新力量为代表的新一代ADC，正与新型TKI一道，通过优效性数据，系统性地拆除化疗长久以来构筑的“生存天花板”。

困局与转折：多维突破取代单一化疗

在2024年初，尽管ADC药物展现了璀璨前景，但全球专家仍对其在肺癌中的定位持保留态度。彼时的核心疑虑在于：ADC是否仅仅是“重新包装的标准化学疗法”？这一疑问源于早期ADC药物在毒性管理（如间质性肺病、口腔黏膜炎）上的复杂性，以及在缺乏特异性靶点（如TROP2）时筛选获益人群的困难。

然而，随后的临床进展迅速回应了这些质疑。2024年10月至2025年10月，NMPA相继批准了德曲妥珠单抗（T-DXd）、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）以及芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）的肺癌适应症。与此同时，新型HER2 TKI的加入，使得后线治疗不再只有“化疗”这一条独木桥，而是形成了“ADC+新一代TKI”的双引擎驱动模式。

TROP2 ADC：突破含铂化疗的“硬天花板”

在EGFR突变NSCLC领域，TKI耐药后的标准治疗长期被含铂双药化疗占据，但其中位无进展生存期（PFS）往往仅为4-5个月。在此领域，ADC药物展现了其不可替代的破局能力。

机制驱动的优效性

芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）在OptiTROP-Lung04研究中取得了突破性进展。该研究不仅针对经EGFR-TKI治疗失败的人群，更实现了与标准含铂双药化疗的头对头比较^[2]。研究结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗在PFS和总生存期（OS）上均取得了具有统计学显著性的改善。这标志着全球首个在III期研究中单药优于含铂双药化疗的TROP2 ADC药物诞生。其成功背后的逻辑在于充分利用了疾病的生物学特征：转化医学研究证实，EGFR突变的肿瘤细胞相较于野生型，对ADC的内吞活性更强，从而实现了药物的精准递送与杀伤。

后线治疗的生存获益

在更后线的治疗中（OptiTROP-Lung03研究），芦康沙妥珠单抗对比多西他赛同样展现了显著优势。数据显示，芦康沙妥珠单抗组的客观缓解率（ORR）达45%（对照组16%），中位PFS延长至6.9个月（对照组2.8个月），降低了70%的疾病进展或死亡风险（HR 0.30）^[3]。

HER2领域：ADC与TKI合力围剿化疗防线

对于HER2突变（约占肺腺癌2%-4%）的NSCLC患者，传统化疗和老一代非选择性TKI的疗效一直不尽如人意。2025年，随着新一代高选择性TKI与ADC药物的同步崛起，化疗在这一领域的地位被进一步挤压。

确立“去化疗化”的新标准

德曲妥珠单抗（T-DXd）基于DESTINY-Lung05研究（中国人群）的数据，确立了其在HER2突变晚期经治NSCLC中的治疗地位^[4]。ICR评估的ORR达到58.3%，疾病控制率（DCR）高达91.7%，且安全性数据与全球研究（DESTINY-Lung02）一致。

分子结构优化带来的安全性突破

在疗效之外，如何解决“毒性”这一粗糙切面是ADC研发的焦点。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）通过分子结构的差异化设计——引入手性环丙基技术提升连接子稳定性，并将药物抗体比（DAR）优化为6——实现了安全性与疗效的平衡。HORIZON-Lung研究显示，SHR-A1811在实现74.5% ORR（ICR评估）的同时，间质性肺病（ILD）的发生率控制在8.5%（≥3级仅1.1%）^[5]。这种“高疗效、低毒性”的特征，显著提升了临床应用的可及性。

临床治疗路径的重构

从2024年ILCN提出“原石”之喻，到2025年多款药物获批，肺癌后线治疗的格局已发生质变。

目前的数据表明，在EGFR-TKI耐药或HER2突变人群中，依赖化疗“兜底”的时代正在终结。

对于EGFR突变耐药患者：芦康沙妥珠单抗提供了超越含铂化疗的生存获益，改写了二线治疗的生存法则。

对于HER2突变患者： ADC与新一代TKI的“双子星”布局，彻底终结了“无药可用”或“只能化疗”的困境。

未来，随着OptiTROP-Lung07（芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼一线治疗）等研究的推进，ADC药物正向着肺癌治疗的“前线”发起冲击。对于临床医生而言，理解并掌握这些药物的特性，将真正实现对晚期肺癌患者的全程精细化管理。

参考文献

1. https://www.ilcn.org/antibody-drug-conjugates-diamonds-in-the-rough/?utm_source=iaslc.org&utm_medium=association-website&utm_campaign=rss-feed&utm_content=link-headline
2. Zhang L, et al. OptiTROP-Lung04: A phase III study of sacituzumab govitecan versus platinum-pemetrexed chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC after TKI failure. ESMO Presidential Symposium 2025.
3. Fang W, Li X, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial. BMJ. 2025;389:e085680.
4. Cheng,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.
5. Li Z, Wang Y, Sun Y, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025;26(4):437-446. doi:10.1016/S1470-2045(25)00012-9

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

01月15日

汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

随着OptiTROP-Lung07（芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼一线治疗）等研究的推进，ADC药物正向着肺癌治疗的“前线”发起冲击。

01月15日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

NSCLC后线治疗的生存法则