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荣登柳叶刀·呼吸医学！NEJ045A研究证实度伐利尤单抗联合化疗在体能状态不佳ES-SCLC中的价值

01月09日

来源：肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的神经内分泌肿瘤，约占全球肺癌病例的12%-15%。由于其进展迅速，确诊时往往已处于广泛期（ES-SCLC），且约20%-35%的患者体能状态（PS）评分较差（ECOG PS≥2）。这类患者通常具有生理储备减少、对系统性治疗耐受性差以及合并症多等特点。多项III期临床试验确立了免疫检查点抑制剂（ICI）联合铂类化疗在ES-SCLC的一线标准治疗地位，然而，这些试验均排除了PS评分较差的患者，导致这一庞大群体在免疫治疗时代的获益情况仍不明朗。
2025年9月28日，日本新泻大学Satoshi Watanabe教授团队在《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine， IF=32.8）在线发表了题为“Durvalumab, carboplatin, and etoposide in patients who are treatment-naive with extensive-stage small-cell lung cancer and poor performance status (NEJ045A): a single-arm phase 2 trial”的研究论文^[1]。该研究是首个针对PS评分为2-3分的初治ES-SCLC患者，前瞻性评估ICI联合化疗的疗效与安全性临床试验。研究结果表明，度伐利尤单抗联合化疗方案在这一脆弱群体中显示出可接受的耐受性和令人鼓舞的生存获益。【肿瘤资讯】特将本文主要内容进行梳理，以飨读者。

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“量身定制”的剂量调整策略，兼顾疗效与安全

NEJ045A研究是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床试验（jRCTs031200319），旨在评估度伐利尤单抗联合卡铂/依托泊苷在PS 2-3分患者中的耐受性。研究纳入了既往未接受治疗的ES-SCLC患者，允许PS评分为2或3分。为了提高患者的耐受性，研究团队采用了创新的剂量递增策略。在诱导期的第1周期，所有患者均接受减量化疗，其中PS 2分患者给予卡铂 AUC 4及依托泊苷 80 mg/m²（全剂量的80%），而PS 3分患者则给予卡铂 AUC 3及依托泊苷 60 mg/m²（全剂量的60%），度伐利尤单抗则维持1500 mg的固定剂量。
若患者在第1周期耐受良好，后续周期可根据研究者的临床判断将化疗剂量递增至全量（卡铂 AUC 5，依托泊苷 100 mg/m²）；若出现毒性，则维持原剂量或进一步减量。研究的主要终点是耐受性，即完成4个周期诱导治疗的患者比例。关键次要终点则涵盖了1年生存率、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。截至2023年10月3日，研究共入组57例患者，中位年龄为73.5岁，其中73%的患者年龄在70岁以上，66%的患者伴有各类合并症。最终纳入全分析集（FAS）的患者为53例。

安全性可控，耐受性主要终点达成

研究结果显示，通过精细的剂量调整策略，患者对联合治疗表现出了良好的依从性。研究达到了耐受性的主要研究终点，研究结果显示67%的PS 2分患者和50%的PS 3分患者顺利完成了4个周期的诱导治疗，这一比例均显著超过了研究预设的阈值，证实了该方案在体弱人群中的可行性。在整个诱导治疗期间，总体有21%的患者根据身体状况进行了剂量递增，同时有25%的患者因出现不良事件进行了剂量减量。这种灵活的剂量管理模式对于维持脆弱人群的治疗持续性至关重要，也为临床实践中平衡疗效与毒性提供了重要参考。
在安全性方面，由于入组人群具有高龄和体弱的特征，不良事件（AE）的发生率总体较高，≥3级AE发生率达到93%。最常见的严重毒性主要集中在血液学方面，包括中性粒细胞计数减少（64%）、白细胞计数减少（43%）和淋巴细胞计数减少（30%）（表1）。值得警惕的是，发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率为16%，在PS 3组中更是高达31%，尽管研究中71%的患者接受了G-CSF支持治疗，临床实践中仍需高度重视血液学毒性的预防与管理。

表1 安全性集中≥3级治疗相关不良事件

相比之下，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率较低，其中甲状腺功能减退最为常见（13%），且研究中未观察到间质性肺炎的发生，这显示出免疫治疗在老年及体弱患者中的安全性相对良好。总体因不良事件导致的治疗终止率为21%，在可接受范围之内。这些数据提示，在为此类患者制定治疗方案时，严密的血象监测和积极的对症支持是保障治疗安全的前提。

生存获益显著，PS 2分患者尤为突出

在疗效方面，该研究展现了免疫联合化疗在PS不佳人群中的巨大潜力。总体人群的1年生存率为43.4%，其中PS 2分患者的表现尤为亮眼，其1年生存率高达50.0%，这一数据远超既往化疗时代约21%的历史记录，且与CASPIAN研究中PS 0-1分患者的获益数据相当。相比之下，PS 3分患者的1年生存率为18.2%，虽然绝对值较低，但仍优于历史数据。总体中位总生存期（OS）为9.0个月，其中PS 2分患者的中位OS达到11.3个月，显示出持久的生存获益，而PS 3分患者的中位OS为5.1个月，提示该亚群预后依然面临严峻挑战（表2）。

表2 中心审查确定的全分析集中的疗效总结

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此外，研究观察到总体客观缓解率（ORR）达到50.9%，且PS 2分与PS 3分患者的ORR较为接近，分别为52.4%和45.5%。更为重要的是，治疗后有55%的患者PS评分得到了实质性改善。这意味着免疫联合化疗不仅能够延长患者的生存时间，还通过迅速控制肿瘤负荷，显著提升了患者的功能状态和生活质量，打破了“体弱者无法从强力治疗中获益”的传统认知。

总结与讨论

NEJ045A研究为度伐利尤单抗联合铂类化疗在PS评分2-3分的ES-SCLC患者中的应用提供了首个前瞻性证据。研究结果证实，采用首周期剂量递减、后续动态调整的策略，该联合方案在安全性上是可耐受的。特别是对于PS 2分的患者，该方案带来了显著的生存获益，1年OS率达50%，其疗效甚至能与PS评分良好的人群相媲美。尽管PS 3分患者的预后改善仍有限，但仍有部分患者能从中获益并实现PS评分的改善。这项研究填补了ES-SCLC免疫治疗领域的重要证据空白，为临床医生在面对这类难治患者时提供了具有实操价值的策略。
值得关注的是，针对NEJ045A研究的结果，西班牙巴塞罗那诊所医院的Noemi Reguart博士和荷兰马斯特里赫特大学医学中心的Lizza E. L. Hendriks博士发表了深度评论^[2]。评论指出，既往大型III期试验排除了PS≥2的患者，导致临床实践中约三分之一甚至更多的真实世界患者缺乏指导建议，而NEJ045A研究提供的证据证明了在该群体中进行免疫联合化疗的切实可行性。尽管PS 2分患者展示了令人印象深刻的50% 1年生存率，但专家提醒应理性解读数据，因为PS 3分仍是极其严重的负面预后因素。
评论同时指出，NEJ045A研究入组的人群可能经过了一定程度的筛选，约半数患者合并症较轻，其PS不佳可能主要源于肿瘤进展而非基础疾病。对于真实世界中合并症负担沉重的患者，化疗带来的血液学毒性（如64%的≥3级中性粒细胞减少）仍需通过常规预防性使用G-CSF等手段进行严密防控。展望未来，专家建议学术研究应引入老年综合评估（CGA），并关注如Tarlatamab等新型治疗手段，以更精准地识别获益人群，避免对极度虚弱患者进行无效治疗。

参考文献

1. Asao T, Saida Y, Watanabe S, et al. Durvalumab, carboplatin, and etoposide in patients who are treatment-naive with extensive-stage small-cell lung cancer and poor performance status (NEJ045A): a single-arm phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2025; published online Sept 28. DOI:10.1016/S2213-2600(25)00240-1.
2. Reguart N, Hendriks LEL. Rethinking immunotherapy in patients with SCLC with poor performance status. Lancet Respir Med. 2025; published online Sept 28. DOI:10.1016/S2213-2600(25)00290-5.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
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