在非小细胞肺癌（NSCLC）进入精准治疗深水区的今天，抗体偶联药物（ADC）正成为继靶向和免疫治疗后的第三大支柱。从早期的概念验证到如今多款药物获批，ADC药物在肺癌领域的应用版图日益清晰。
审慎中的希望——回望“原石”时代
时间回拨至2024年4月，国际肺癌研究协会（IASLC）旗下媒体曾以《ADC：原石中的钻石？》（Antibody Drug Conjugates: Diamonds in the Rough?）为题，对当时ADC在NSCLC领域的图景进行了客观而审慎的描绘[1]。
彼时，尽管德曲妥珠单抗（T-DXd）已在HER2突变领域崭露头角，但专家们——包括Matthew Lee博士、Benjamin Levy博士和Balazs Halmos博士——指出了该类药物在广泛应用前必须面对的“粗糙切面”：
生物标志物的困境：除了HER2突变，对于TROP2、CEACAM5等靶点，单纯的蛋白高表达是否足以精准预测疗效尚存争议，部分药物（如针对CEACAM5的Tusamitamab ravtansine）的III期研究折戟也加剧了这种担忧；
毒性管理的挑战：间质性肺病（ILD）、口腔黏膜炎及血液学毒性等不良反应的复杂性，使得临床对ADC的安全性管理提出了更高要求；
定位的探索：在免疫联合化疗已是一线标准的背景下，ADC的最佳介入时机（前线还是后线）及其与免疫药物的联合策略仍需探索。
时隔一年多，随着多项关键III期临床研究数据的公布及监管机构的批准，医学界对这些问题的回答已逐渐清晰。2024年至2025年，NMPA相继批准了三种针对肺癌的ADC药物。与此同时，Sevabertinib和Zongertinib等新一代高选择性HER2 TKI的获批，也为HER2突变领域注入了新的活力。在这一百花齐放的格局下，ADC药物正通过更精细的人群筛选和差异化的机制优势，逐步完成从“原石”到“临床基石”的蜕变。
HER2靶点：小分子与大分子的“立体防线”
HER2突变（约占肺腺癌2%-4%）曾是NSCLC治疗中的难点，传统抗HER2单抗及TKI疗效有限。2024年至2025年,随着ADC药物与新一代TKI的相继获批，该领域正式告别了“缺医少药”的时代，进入了精准治疗的“立体防线”构建期。
循证医学证据的坚实落地
德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借全球多中心研究DESTINY-Lung02率先在国际上获得认可 。随后，针对中国人群的II期桥接研究DESTINY-Lung05进一步验证了其疗效。数据显示，经独立中心审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）达到58.3%，疾病控制率（DCR）为91.7%[2]。这一数据表明，即便在小分子TKI选择日益丰富的今天，ADC药物凭借其高效的毒素递送机制，依然是实现肿瘤深度缓解的重要手段。
创新药物设计的安全性进阶
国产创新药瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）于2025年5月获批上市。其HORIZON-Lung研究显示，在经治HER2突变患者中ORR达到74.5%[3]。值得注意的是，该药物在分子结构上进行了差异化设计，通过将药物抗体比（DAR）设定为6以及引入手性环丙基技术提升连接子稳定性，旨在优化安全性与疗效的平衡。数据显示其ILD发生率为8.5%（≥3级为1.1%），药物相关不良事件导致的停药率为2.1%。此外，对于基线伴脑转移的患者，其亚组分析显示ORR达到87.5%，进一步证实了ADC药物在中枢神经系统（CNS）控制上的临床潜力[3]。
TROP2靶点：从“泛表达”到“精准人群”的突破
不同于HER2的明确突变驱动，TROP2靶点因在NSCLC中广泛高表达，其精准获益人群的筛选一直更具挑战性。2024年时，专家曾担忧TROP2 ADC是否仅是“化疗的重新包装”。然而，随后的研究通过聚焦特定临床情境，找到了破局之道。
攻克EGFR-TKI耐药后的“生存悬崖”
EGFR突变患者在TKI耐药后，标准含铂化疗的获益往往面临瓶颈（PFS约4-5个月）。2025年，芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）在中国获批两项适应症，分别针对经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败，以及经EGFR-TKI治疗失败的人群。
机制驱动的临床获益
转化医学研究提示，EGFR突变的肿瘤细胞相较于野生型，对ADC的内吞活性更强，这为筛选TROP2 ADC的优势人群提供了生物学依据。
OptiTROP-Lung03研究：在后线治疗中对比多西他赛，芦康沙妥珠单抗显示出显著的PFS和OS获益（PFS 6.9个月 vs 2.8个月；OS HR 0.49）[4]。
OptiTROP-Lung04研究：在经EGFR-TKI治疗失败的人群中，芦康沙妥珠单抗单药对比含铂双药化疗，不仅显著延长了无进展生存期（PFS），更实现了总生存期（OS）的统计学显著改善[5]。这使其成为全球首个在III期研究中单药优于含铂双药化疗的TROP2 ADC药物。
这一进展不仅是药物研发的成功，更重要的是它在临床策略上提供了一个新思路：在缺乏特异性突变靶点的情况下，结合疾病生物学行为（如EGFR突变背景下的内吞增强）可能成为预测ADC疗效的新维度。
全球视野下的多元化格局
必须指出的是，肺癌ADC的研发图景远不止于此。在全球范围内，FDA已授予靶向c-Met的Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）突破性疗法认定，用于c-Met高表达人群；靶向HER3的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）也在EGFR突变耐药患者中显示了具有临床意义的疗效。此外，包括Sacituzumab Govitecan和Datopotamab Deruxtecan在内的其他TROP2 ADC也在持续探索中。
未来的探索方向正逐步向“前线”推移。目前，包括OptiTROP-Lung07（芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼）在内的多项III期研究正在探索ADC联合靶向或免疫治疗在一线治疗中的应用。
小结
回顾从2024年ILCN提出“原石之问”至今的历程，肺癌治疗领域经历了深刻的变革。在HER2赛道，新一代TKI与ADC药物形成了优势互补的格局；在TROP2赛道，ADC药物则重塑了EGFR-TKI耐药后的治疗标准。
无论是得益于全球多中心研究的德曲妥珠单抗，还是源自本土创新的瑞康曲妥珠单抗与芦康沙妥珠单抗，这些ADC药物的获批与应用，共同丰富了临床医生的武器库。未来，基于患者的具体病情、共突变状态及耐受性，灵活选择ADC或TKI，将是实现患者利益最大化的关键。
1. https://www.ilcn.org/antibody-drug-conjugates-diamonds-in-the-rough/?utm_source=iaslc.org&utm_medium=association-website&utm_campaign=rss-feed&utm_content=link-headline
2. Cheng,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.
3. Li Z, Wang Y, Sun Y, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025;26(4):437-446. doi:10.1016/S1470-2045(25)00012-9
4. Fang W, Li X, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial. BMJ. 2025;389:e085680.
5. Zhang L, et al. OptiTROP-Lung04: A phase III study of sacituzumab govitecan versus platinum-pemetrexed chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC after TKI failure. ESMO Presidential Symposium 2025.
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