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前腺纪实 | 从mHSPC的三联强效起始到nmCRPC的深度PSA达标——前列腺癌治疗策略的全面进化

01月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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前列腺癌作为一种高度异质性的恶性肿瘤，其发生发展的全过程贯穿着雄激素受体（AR）敏感细胞与抵抗细胞的共存与演变。随着精准医学的不断深入，临床对于前列腺癌的认知已从单一阶段的治疗延伸至全病程的精细化管理。如何在疾病发展的关键节点实施最优化的干预策略，以延缓疾病进展、延长患者总生存期（OS）并以此改善生活质量，是当前泌尿肿瘤学界关注的核心议题。前腺纪实特邀浙江大学医学院附属第一医院孟宏舟教授、秦杰教授，浙江大学医学院附属第二医院李祎教授，浙江大学医学院附属第一医院蒋鹏教授、胡政麾教授，浙江省肿瘤医院曹君教授，浙江大学医学院附属第一医院徐志杰教授，基于最新的循证医学证据，重点探讨非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）与转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）两大关键阶段的治疗策略升级。

筑牢防线：延缓nmCRPC进展，达罗他胺助力PSA<0.2ng/mL深度达标

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是mCRPC阶段前的短暂窗口和关键阶段。在此阶段，前列腺特异性抗原（PSA）水平的升高不仅是疾病进展的生化标志，更是驱动肿瘤向骨转移及恶性循环演进的生物学动力。研究表明，PSA每增加0.1ng/mL，患者生存率即降低2.4%；而当PSA＞0.2ng/mL时，患者的4年转移风险增加12倍以上，死亡风险增加8倍以上^1,2。因此，《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》及国内外权威指南均强调，对于PSA≥0.2ng/mL的患者，应即刻启动二代ARi治疗³，以实现PSA＜0.2ng/mL的深度达标，从而按下疾病进展的“暂停键”。

在nmCRPC的治疗选择上，传统的一代抗雄药物如比卡鲁胺因机制单一、易发生撤退反应及耐药迅速（中位无进展生存期仅8.6个月），已不再被国际指南推荐^4,5。相比之下，达罗他胺作为结构独特的“二代Plus”ARi，凭借其高亲和力的柔性连接子和低亲脂性的极性基团，展现了三重作用机制：阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位及抑制AR介导的转录⁶。ARAMIS研究及其长期随访数据证实，达罗他胺联合ADT治疗nmCRPC的中位无转移生存期（MFS）长达40.4个月，显著延缓转移近两年；中位总生存期（OS）更是达到了74.5个月（超6年），在同类药物的生存获益评估中位居前列；达罗他胺治疗组的PSA达标率（<0.2ng/mL）高达71%^7,8，远超比卡鲁胺及部分其他二代ARi。

达罗他胺在真实世界病例中也展现出良好的疗效和安全性。一例77岁高危非转移性前列腺癌（T3bN0M0，Gleason 7分）患者，达罗他胺联合ADT治疗仅一个月后，患者PSA即由0.69 ng/mL迅速深降至0.01 ng/mL（降幅达96%），并持续维持在极低水平，且随访期间无不良反应发生⁹。该病例有力证实了在nmCRPC阶段，对于一代ARi治疗失败或PSA未达标的患者，早期启动达罗他胺强化治疗可实现迅速、深度的生化缓解及良好的耐受性。一名68岁非转移性前列腺癌（T2cN0M0）患者，PSA突破0.2 ng/mL警戒线至0.37 ng/mL，达罗他胺联合ADT治疗后，患者PSA迅速达到深度抑制，降至0.006 ng/mL（降幅达99%）并长期维持⁹。此病例进一步验证了当PSA超过0.2 ng/mL时，及时采用二代ARi（达罗他胺）治疗，能有效克服耐药风险，帮助患者实现更深维度的PSA达标和疾病控制。

抢占控瘤先机：强化mHSPC治疗，达罗他胺“真三联”，强化治疗奠定全程基石

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌治疗的重要分水岭。流行病学数据显示，mHSPC患者的中位总生存期约为6.1年，较转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者显著延长了4.6年，且年死亡率仅为后者的四分之一^10-12。mCRPC阶段的患者往往受限于年龄，体力状态，耐受性等多种原因而丧失化疗机会，，从而难以从化疗中获取更多的治疗疗效。因此，在mHSPC阶段尽早实施强效联合治疗，全面抑制不同属性的肿瘤细胞，是遏制疾病进展的关键。

基于肿瘤细胞生物学的洞察，mHSPC阶段存在AR敏感细胞与AR抵抗细胞共存的现象。新型雄激素受体抑制剂（ARi）如达罗他胺，能显著抑制AR敏感细胞，而多西他赛则对AR抵抗细胞具有细胞毒作用。基础实验证实，达罗他胺能阻滞细胞周期于G1期，进而增敏多西他赛的细胞毒作用，两者联用具有协同抗肿瘤效应^13,14。ARASENS研究确立了“达罗他胺+雄激素剥夺治疗（ADT）+多西他赛”这一“三联疗法”在mHSPC治疗中的基石地位。研究数据显示，在ADT联合多西他赛这一强对照组的基础上，叠加达罗他胺能进一步降低32.5%的死亡风险，且并未额外增加毒性，实现了疗效与安全性的双重获益。

特别值得关注的是，达罗他胺三联方案展现了广泛的人群适用性。对于高瘤负荷或高危患者，网状Meta分析显示达罗他胺三联方案改善OS的获益在现有治疗方案中排名第一¹⁵；而对于低瘤负荷患者，ARASENS研究亚组分析表明，达罗他胺三联组中PSA达标（<0.2ng/ml）的患者4年生存率高达约90%¹⁶，与同龄健康人群相当，甚至为部分患者提供了减瘤术的可能。此外，达罗他胺独特的分子结构使其与多西他赛联用时药物相互作用极低，不影响化疗药物的药代动力学，为临床联合用药提供了坚实的安全保障。因此，在mHSPC阶段即刻启动达罗他胺三联方案，贯彻“应用尽用”的策略，能有效让疾病驶入“慢车道”，最大化患者的生存获益。

专家点评

前列腺癌的治疗已进入精准强化与深度达标的新时代，二代Ari的出现给患者带来了更多的治疗选择，在nmCRPC阶段，对于PSA深度缓解的需求迫切，临床数据表明达罗他胺可以带来快速、深度、持久的PSA缓解，同时真实世界也进一步证明该方案的实际临床获益。期待更多源自于临床用药真实世界的长期生存疗效和安全性数据，以及更多达罗他胺联合治疗模式的探索，给mnCRPC患者提供更多的临床信息和方案选择。在mHSPC阶段，达罗他胺联合多西他赛的三联方案以其协同增效机制确立了全程管理的基石地位， ARASENS试验表明，达罗他胺联合ADT和多西他赛显著提高总生存期（OS）。此外，PSA反应快速，意味着更强的疾病控制，尤其是在高瘤负荷的患者。未来需通过跨学科协作与创新临床研究，进一步挖掘在前列腺癌全程管理中的潜力，推动精准化、个体化治疗模式的实现。

参考文献

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