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TOP TALK | Michele Reni教授：柳叶刀重磅CASSANDRA研究或将重塑可切除胰腺癌的新辅助治疗格局？

01月05日

来源：肿瘤资讯

近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了题为“Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomised, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial”的重要研究，公布了这项随机、开放标签、2×2 因子设计 III 期临床试验的首次随机分析结果。该研究首次在可切除及交界可切除胰腺导管腺癌人群中，直接比较了两种强化新辅助化疗方案，为临床决策提供了高级别循证医学依据。研究显示，PAXG 方案在无事件生存期和病理学缓解深度方面具有显著优势，对长期以来以 mFOLFIRINOX 为主导的新辅助治疗策略提出了有力挑战，也为未来治疗模式和临床试验设计带来了重要启示。【肿瘤资讯】非常荣幸采访了该研究的通讯作者，来自意大利IRCCS圣拉斐尔医院的Michele Reni教授，深入解读了这项具有临床指导意义的关键研究，整理内容如下，以飨读者。

Michele Reni

教授

意大利IRCCS圣拉斐尔医院医学肿瘤科主任
胰腺中心战略临床协调项目负责人
维塔-萨卢特大学肿瘤学副教授
圣拉斐尔医院癌症中心董事会成员
参与意大利国家层面“胰腺单元”中心网络建设相关工作
意大利医学肿瘤学会胰腺癌诊疗指南协调负责人
在国际学术期刊及专著中发表论文 270 余篇，是胰腺癌领域具有重要国际影响力的专家之一

肿瘤资讯：在 CASSANDRA 研究中，PAXG 方案相较于 mFOLFIRINOX 显著延长了中位无事件生存期（EFS）。鉴于 PAXG 是一种四药联合方案，表面上看其给药可能更为复杂。您认为其疗效优越的关键药理学或生物学机制是什么？此外，对于体能状态良好但仍然担心多药联合毒性的患者，您对临床医生在将 PAXG 作为新的新辅助治疗选择时有何实际建议？

Michele Reni教授：与 mFOLFIRINOX 相比，PAXG 方案在实施上并不更复杂，反而更易管理、毒性更低，对生活质量的影响也更小。事实上，PAXG 采用口服卡培他滨，替代了 46 小时持续静脉输注的 5-FU。

此外，在总体毒性谱方面，PAXG 在肝脏及胆道毒性、神经病变与感觉异常、恶心、腹泻、腹痛、皮疹及口腔黏膜炎等方面更具优势。PAXG 方案中性粒细胞减少的发生率更高，但并未增加败血症、感染或胆管炎的风险；同时，手足综合征和指甲毒性的发生率有所增加。

在生活质量方面，由于疾病进展或因毒性退出治疗而无法完成问卷评估的患者比例，在 mFOLFIRINOX 组显著高于 PAXG 组（128 例中 20 例［16%］ vs. 132 例中 7 例［5%］；P=0.0064）。此外，mFOLFIRINOX 组在恶心和呕吐症状量表上呈现生活质量评分更差的趋势（P=0.057）。

在 PAXG 组中，下肢乏力和身体形象出现具有临床意义的生活质量下降；而在 mFOLFIRINOX 组中，角色功能、社会功能、恶心和呕吐、口干及活动计划能力等多个维度均出现具有临床意义的恶化。

多药联合治疗本身并不是问题：方案的可管理性更多取决于药物剂量，而非药物数量。至于 PAXG 方案成功所依赖的具体药理或生物学机制，仍有待进一步探索。PAXG 的前身方案（PEFG、PEXG、PDXG）自 1997 年起即以经验性方式进行研究，并已显示出显著的活性和疗效。

肿瘤资讯：您的研究显示，与 mFOLFIRINOX 相比，PAXG 可显著改善 CA19-9 应答率，获得更早期的病理分期（IA 和 IB），并提高淋巴结阴性切除（N0）的比例。然而，两组的实际手术切除率并无统计学差异（PAXG 为 75%，mFOLFIRINOX 为 67%）。在临床实践中，您如何解读这种“病理降期更优但手术率相近”的现象？您是否认为 PAXG 带来的更高质量切除（如 N0 状态）最终将转化为总体生存（OS）获益？

Michele Reni教授：我们有理由期待这些结果最终会转化为总体生存获益。然而，二线治疗中的交叉使用可能在一定程度上掩盖 OS 方面的差异。

关于可切除性，除切除率在数值上的差异外，我认为大约有 25%–33% 的患者存在更具侵袭性且对化疗耐药的疾病，这部分患者既无法从化疗中获益，也无法从手术中获益。

另一方面，PAXG 所带来的更深层次的生化及病理学应答，正是观察到显著 EFS 获益的基础。

肿瘤资讯：研究发现，尽管 PAXG 的 3–4 级中性粒细胞减少发生率更高，但其总体安全性和全级别毒性通常比 mFOLFIRINOX 更易管理。此外，PAXG 患者在生活质量方面出现具有临床意义恶化的领域更少。从临床实践角度来看，在使用 PAXG 时，肿瘤科医生最需要重点监测哪些不良事件以确保治疗依从性？该方案对患者“日常功能”的影响与当前标准治疗相比如何？

Michele Reni教授：我们自 2013 年起即开始使用 PAXG 方案。截至目前，在我所在的机构已治疗超过 600 例患者，且超过 80% 的 I–IV 期胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受该方案治疗。目前已有 50 余家意大利医疗机构在使用该方案。

此前，我们团队在局部晚期和转移性 PDAC 中开展的两项 II 期随机研究显示，PAXG 的可管理性并不劣于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的双药方案。正是基于这些证据，尽管缺乏 III 期研究结果，意大利国家药品监管局（AIFA）仍于 2020 年 1 月批准了该方案在意大利的使用。

总体而言，我们并未遇到显著的毒性问题或明显的日常功能受损。我建议在胰头癌患者中密切监测 γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶及 C 反应蛋白（CRP），以评估胆道功能；同时应严格遵循剂量减量原则，尤其是顺铂，其剂量强度必须尽量维持。

肿瘤资讯：CASSANDRA 研究采用 2×2 因子设计，本次分析聚焦于第一阶段随机化的结果（4个月新辅助治疗后的对比）。但在临床上，关于新辅助治疗的最佳持续时间（如 4 个月 vs. 6 个月）以及手术前后药物分配的比例仍存争议。基于目前的结果分析，您是否认为 PAXG 应被视为未来所有可切除/交界可切除研究中的“标准对照方案”？此外，您对第二次随机分析中有关化疗与手术时序和疗程的结果有何预期？

Michele Reni教授：鉴于 PAXG 与 mFOLFIRINOX 在主要和次要终点上观察到的显著差异，我认为毫无疑问，应将 PAXG 确立为该治疗领域未来研究的标准对照方案。

我已在今年早些时候于柏林举行的 ESMO 大会上报告了第二次随机分析的结果。目前，术前 6 个月化疗与术前 4 个月加术后 2 个月化疗两组之间的 EFS 尚无差异。然而，较长术前化疗组的生化应答和病理应答显著更佳，且患者接受的化疗周期数更多，从而获得了显著更高的化疗剂量强度。

另一方面，在意向治疗（ITT）人群中，较短术前化疗组的切除率在数值上更高。这再次提示，急于手术并不能带来 EFS 获益。我也认为，需要等待更成熟的数据才能得出确切结论。事实上，较长术前化疗所带来的更深层次应答，可能在事件数进一步累积后转化为长期生存获益。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01685-X/abstract#au10

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

01月05日

孙有泉

大连市金州区中医医院 | 肿瘤科

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