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【2025 ASH 鉴研之道】十字路口的抉择——聚焦儿科白血病免疫治疗新航向

01月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫疗法，尤其是针对CD19的双特异性T细胞衔接器（BiTEs）与嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，已深刻改变了儿科B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗格局。然而，随着多种高效疗法的应用，临床决策面临新的复杂挑战，即需要在疾病发展的不同阶段，依据个体化特征，对这些疗法进行精准排序与整合。同时，在B-ALL之外，CAR-T细胞疗法在T细胞ALL和急性髓系白血病（AML）中的发展仍面临独特的生物学障碍，进展相对缓慢。2025年美国血液学会（ASH）年会专题研讨会“Navigating Immunotherapies in Pediatric Leukemia and Lymphoma: CAR-Ts, allo-HSCT - How, When, and Why?”正是聚焦于上述核心议题。会议由美国费城儿童医院Shannon Maude教授主持，特邀意大利帕多瓦大学医院Maria Gabelli教授与美国西雅图儿童医院Adam Lamble教授，共同勾勒出儿科血液肿瘤免疫治疗从成熟领域的策略优化到难点领域的突破性探索的完整图景。

B-ALL免疫治疗格局演变：在BiTEs时代重估CAR-T细胞疗法的定位

Shannon Maude教授首先探讨了当前临床实践中的关键问题，即在贝林妥欧单抗已广泛整合于前线及复发治疗方案的背景下，CAR-T细胞疗法应如何定位。

Maude教授通过一例伴有复杂高危因素的复发B-ALL病例，阐释了基于证据的个体化决策路径。以儿童肿瘤协作组ALL1331及国际BFM Interfant-06试验为代表的研究，已确立贝林妥欧单抗作为首次复发B-ALL巩固治疗的新标准，且显著提升了患者的生存率。然而，Maude教授指出，这一获益存在明显的异质性。对于诊断后早期骨髓复发、尤其是再诱导后微小残留病（MRD）仍呈阳性的患儿，其长期生存依然不佳；而对于孤立性中枢神经系统复发患者，贝林妥欧单抗则未显示出明确获益。这些群体构成了当前免疫治疗时代的疗效瓶颈。

当疾病进展至二次复发或移植后复发，治疗选择急剧收窄。此时，CD19 CAR-T细胞疗法的价值尤为凸显。Maude教授援引关键研究数据表明，即使在多数患者曾接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的情况下，CAR-T细胞单药治疗仍能诱导高比例的深度缓解，为这类患者提供了至关重要的挽救治疗机会。同时，她也详尽分析了此情境下应用CAR-T细胞疗法需综合权衡的复杂因素，包括移植后免疫重建状态、移植物抗宿主病（GVHD）的潜在风险，以及既往贝林妥欧单抗暴露可能引发的CD19抗原丢失或下调。

展望未来，Maude教授将目光投向前线治疗中持续MRD阳性的极高危患者群体，提出探索将CAR-T细胞疗法战略性前移，有望从根本上改变这部分患者的疾病轨迹。

后CAR-T细胞治疗时代管理策略：从动态监测到主动干预的防御体系构建

随着接受CAR-T细胞治疗并获得缓解的患儿增多，如何维持疗效、预防复发成为临床管理的新重点。Maria Gabelli教授系统阐述了“CAR-T细胞治疗后维持治疗”这一课题。

Gabelli教授指出，CAR-T细胞的体内持久性与其介导的B细胞再生障碍的持续时间，是预测复发风险动态相关的双重标志。Gabelli教授首先回顾了“B细胞恢复”的标准化定义，并强调骨髓中CD19+前体细胞的早期再现，可能为临床干预提供更早的预警窗口。全面的风险评估模型，需要整合高灵敏度的CAR-T细胞持久性监测与MRD动态监测。

基于此风险分层模型，Gabelli教授评估了三种主要干预策略的证据与适用情境。对于早期出现B细胞恢复但无分子学复发的患者，二次输注CAR-T细胞（包括相同产品或换用新靶点/人源化产品）是一种选择，但其长期疗效仍需更多数据验证。巩固性allo-HSCT主要适用于CAR-T细胞治疗前未接受过移植的高危患者，虽可降低复发风险，但显著的移植相关死亡率部分抵消了其生存获益。

Gabelli教授重点分享了一种创新的 “低强度维持治疗”策略：对于不适合移植的患儿，采用包含间歇性强化疗的维持方案，在真实世界研究中显示出与移植相近的生存结局，且可能改善患者生活质量。这为CAR-T细胞治疗后的缓解维持提供了多元化、更具灵活性的选择。

攻坚非B细胞恶性肿瘤：CAR-T细胞疗法在生物学壁垒中的破局探索

Adam Lamble教授的演讲，将议题引向了更具挑战性的领域——T-ALL和AML。Lamble教授指出，CAR-T细胞疗法在在这些疾病中的应用，正遭遇一系列在B-ALL中未曾显现的独特生物学壁垒。

对于T-ALL，靶点选择陷入根本性困境，即针对CD5、CD7等T系共有抗原，虽能杀伤肿瘤，却会导致严重的治疗相关性T细胞免疫缺陷，同时存在CAR-T细胞因表达相同靶抗原而“自相残杀”的难题。Lamble教授介绍了通过基因编辑技术敲除CAR-T细胞上的靶抗原和T细胞受体，以及采用通用型CAR-T细胞等策略。Lamble教授以一项中国团队的CD5 allo-CAR-T细胞研究为例，虽然达到了100%的初始完全缓解（CR）率，但高达44%的非复发死亡率（主要源于感染）显著揭示了在此领域疗效与毒性间极其脆弱的平衡。

在AML领域，挑战则更为多维。肿瘤的高度异质性、白血病干细胞特异性抗原的缺失以及免疫抑制性的骨髓微环境，共同构筑了坚实的治疗屏障。Lamble教授特别阐述了一种新近被认识的“细胞因子介导的耐药”机制。CAR-T细胞活化所释放的某些细胞因子，如IL-3和GM-CSF，可能为AML细胞提供生存信号，这解释了为何强烈的免疫反应有时未能转化为临床缓解。最后，Lamble教授介绍了通过工程化改造使CAR-T细胞分泌IL-18等免疫刺激因子以重塑肿瘤微环境的“装甲型”设计。这些早期研究虽展现出增强抗肿瘤活性的潜力，但也伴随着更显著的毒性风险。

Lamble教授总结认为，通过持续不懈的技术创新与对疾病生物学的深刻洞察，克服这些障碍是充满希望但需审慎前行的探索方向。

总结

本次研讨会表明，儿科白血病免疫治疗已进入精细化策略布局与关键问题攻关并重的新阶段。在B-ALL这一相对成熟的领域，临床重点已转向基于精准风险分层，对BiTEs、CAR-T细胞及allo-HSCT等疗法进行优化整合与序贯，以构建个体化治愈路径。

随着CAR-T细胞疗法使部分患者获得长期缓解，临床焦点也延伸至缓解后管理。通过建立动态分子与免疫监测预警体系，并发展从移植到低强度维持的阶梯式干预策略，目标是将初始治疗成功转化为持久疾病控制。

在T-ALL与AML等领域，虽然面临显著生物学障碍，但基因编辑、通用型平台及细胞因子工程等前沿技术正在推动解决路径的探索，不断拓展对疾病机制及治疗边界的认知。

总之，儿科血液肿瘤免疫治疗正从B-ALL的治疗优化向非B细胞肿瘤的机制突破拓展，目标不仅在于提升现有疗效与生活质量，更在于安全、有效地将免疫治疗扩展至所有儿童白血病类型，最终实现从疾病控制向根治迈进，进一步践行“以患者为中心”的诊疗理念。

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

01月05日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

01月04日

王金淼

绥中县医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

01月04日

汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

儿科白血病免疫治疗已进入精细化策略布局与关键问题攻关并重的新阶段。